真实世界中脉络舒通丸治疗骨外科疾病的临床实效研究❋

王 旭， 张利丹， 谢雁鸣△， 吕 健， 成冯镜茗， 苗 雨

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所， 北京 100700； 2.中国中医科学院望京医院， 北京 100102；3.中国人民大学统计学院， 北京 100872)

脉络舒通丸是目前中医骨科常用的中成药，主要成分包括黄芪、黄柏、金银花、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣和全蝎，具有清热解毒、化瘀通络、祛湿消肿的作用。临床工作中主要用于治疗湿热瘀阻脉络所致的血栓性浅静脉炎，亦能有效缓解非急性期深静脉血栓形成所致的肢体肿胀、皮肤暗红或条索状物等症状，现亦有部分临床工作者使用本药治疗部分骨外科疾病。骨外科疾病主要可分为创伤性骨病、退行性骨病和代谢性骨病三大类，是临床工作中的常见病、高发病。目前认为脉络舒通丸对这三类疾病均有一定的疗效，但现阶段这一观点尚未得到高水平循证证据支持。目前国内中医药临床指南的整体方法学质量与国际平均水平还存在较大差距[1]，缺少高水平的循证证据是一大原因。因此，本研究从全国大型三甲医院信息管理系统(hospital information system，HIS)数据仓库中选取接受脉络舒通丸治疗的骨外科疾病患者1604例，提取患者使用该药的临床疗效信息，旨在分析真实世界中脉络舒通丸的使用与否对于骨外科疾病的治疗效果是否存在差异，为脉络舒通丸在临床治疗骨外科疾病的真实世界应用以及可能涉及该药的中医药治疗骨伤科疾病指南提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所HIS病历数据仓库，选取20家三级甲等医院信息管理系统中使用脉络舒通丸治疗骨外科疾病的患者。

1.2 纳入标准

至少使用过脉络舒通丸1次；年龄18～100岁；根据ICD编码明确诊断为骨外科疾病的患者[2]，具体包括损伤、自行摔伤、皮肤挫伤、肌腱损伤、多处软组织损伤、手挤压伤、手开放性外伤、手损伤、手指挤压伤、手脱套脱伤、拇指创伤性截断、指开放性外伤、手肌腱断裂、前臂开放性损伤、骨折、锁骨骨折、肱骨头骨折、桡骨颈骨折、掌骨骨折、肋骨骨折、胸椎骨折、股骨骨折、髌骨骨折、胫腓骨骨折、胫腓骨开放性骨折、胫骨髁骨折、股骨粗隆间骨折、跟骨骨折、骨折内固定取出、创伤性指截断、机动车交通事故、颈椎间盘疾患、腰椎间盘突出、腰椎管狭窄和股骨头缺血性坏死。

1.3 排除标准

诊断信息不明确；年龄≥100岁；治疗结局缺失的患者。

1.4 分组

本研究基于HIS数据库，采用病例对照研究方法展开。经纳入和排除标准筛选，共得到曾使用脉络舒通丸至少1次且用于治疗骨外科疾病的患者1604例，作为脉络舒通丸组。随后通过最近邻匹配法[3]，以性别相同、年龄正负3岁、入院病情相近为条件，从HIS系统中选择主要诊断为骨外科疾病且未使用过脉络舒通丸的人群进行1∶1匹配对照组，最终纳入1604例患者为对照组。

1.5 结局指标重新编排

图1示，在原始数据库中，该药的治疗结局被分为治愈、好转、其他、无效和死亡。为便于统计分析，现将治愈、好转统一划归为“有效”这一结局指标，而将其他、无效、死亡统一划归为“无效”这一结局指标，使用重新编排后的结局统计分析。

图1 数据提取过程与分组依据

1.6 统计学方法

首先采用卡方检验初步分析，而后根据对混杂因素控制的不同，分别采用单因变量Logistic回归、倾向评分加权的Logistic回归和带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归进行统计分析，从多角度、多层次评价脉络舒通丸治疗骨外科疾病的临床实效。所使用的统计软件为R统计软件中的Twang包。

2 结果

2.1 卡方检验结果

表1示，若不考虑其他混杂因素，初步评价脉络舒通丸治疗骨外科疾病的疗效是否与不使用脉络舒通丸的治疗疗效存在差异，则以骨外科疾病患者是否使用脉络舒通丸为暴露因素对2组行卡方检验，2组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，即在未平衡协变量的前提下，可以认为脉络舒通丸组的治疗效果优于对照组。

表1 脉络舒通丸组与对照组治疗效果比较

2.2 混杂因素统计结果

表2、3示，在本研究中，除处理条件外2组之间还存在许多差异，如年龄、性别、病程、基础病、医疗费用等，这些因素本身也可能与治疗结果存在关联并影响检验结果，一般将这些差异称为“混杂因素”或“协变量”(见表2中P<0.05的变量)。真实世界研究更为重视药物在临床对复杂患者(如合并糖尿病、慢性肾脏疾病、慢性阻塞性肺疾病等)的实际效果，解决的问题主要是干预措施在真实条件下的实际结果[3]，因此本研究需要对混杂因素进行分析处理。通过R统计软件中的Twang包可以将这些因素对研究结果影响的大小进行测量和排序，得出对本研究影响最大的5个因素是苯巴比妥、右旋糖酐、冠状动脉粥样硬化性心脏病、住院天数和头孢米诺。这些因素的存在可能夸大或掩盖脉络舒通丸的治疗效应，因此未对这些因素进行处理的简单卡方检验，得到的结果并不能真实反映2组间疗效的差异，需要再通过一些手段来控制混杂因素带来的影响，得到尽可能真实的治疗效应[4]。

表2 脉络舒通丸组与对照组疗效比较中的可能混杂因素

2.3 混杂因素的平衡

此类研究中通常采用倾向性评分法[5,6]平衡混杂。本研究主要采用generalized boosted models(GBM)法[7]估计倾向评分，即通过反复迭代优化K-S统计量直至其足够小。其中K-S检验的P值大于0.05者，即为通过倾向评分法得到平衡的协变量(见表4)。图2(蓝色线条所示为加权后效应量都有大幅度降低者；红色线条所示为效应量有所上升者，红色实心点代表差异有统计学意义)、图3(处理组和对照组协变量K-S检验P值变化，其中实心点代表加权前，空心点代表加权后)可以更直观的看出多数协变量在加权后得到平衡。但由于仍有一些协变量加权后K-S检验P值小于0.05，属于未被平衡的协变量，这些变量仍会影响检验结果，故可将这些协变量也纳入到带协变量的倾向评分加权Logistic回归中分析。此外，也可以纳入其他希望能估计其对结局效应大小的变量，如年龄、性别等。

表3 混杂因素对处理分配影响程度比较

表4 倾向评分加权前后协变量平衡情况比较

图2 倾向评分加权前后协变量2组间效应量变化

图3 倾向评分加权前后2组K-S检验协变量平衡情况

2.4 Logistic回归结果

为平衡真实世界中混杂因素可能对研究结果的影响，进一步说明使用或不使用脉络舒通丸对骨外科疾病患者的疗效差异。本研究使用3种Logistics回归方法依次递进说明脉络舒通疗效。3种Logistic回归模型分析方法分别是：不考虑混杂因素，可使用无协变量调整且不使用倾向评分加权的Logistic回归；考虑混杂因素并需要平衡大部分混杂因素，即倾向性评分加权的Logistic回归；由于倾向性评分加权并不能平衡所有的混杂因素，为获得更稳健的处理效应估计，应当将这些协变量也纳入Logistic回归模型中，通过带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归实现。表5示，以上3种建模方法的准确性逐次递增，可见采用单变量的logistic回归时得到的回归系数0.55559大于0，且P值<0.0001。此时可以认为，脉络舒通丸组与对照组之间疗效存在差异。通过倾向评分加权处理后得回归系数0.1866大于0，此时P值为0.155，大于0.05，故在这一条件下不能认为脉络舒通丸组的治疗结果优于对照组。而通过带协变量的倾向评分加权logistic回归检验，得回归系数为0.27285大于0，P值为0.0437小于0.05。在此条件下可以认为，脉络舒通丸组的治疗结果优于对照组。由于三者的检验效能呈递进关系，故可初步认为对于治疗骨外科疾病，使用脉络舒通丸的疗效优于不使用脉络舒通丸的患者。

表5 3种方法对骨外科疾病治疗疗效分析比较

3 讨论

中医药防治骨外科疾病以保守治疗和辅助治疗为主，能够有效地控制疼痛症状[8]，加速创口愈合[9]，缓解骨与关节退变[10]。中医基础理论认为，多数骨外科疾病是由于暴力等创伤性因素造成气血瘀滞运行不畅，不通则痛[11]。脉络舒通丸由黄芪、黄柏、金银花、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣和全蝎组方而成。本方以金银花清热解毒，黄芪补气托毒共为君药，黄柏、苍术、薏苡仁利水祛湿清热，当归、白芍缓急解挛止痛，玄参清热凉血、泻火解毒为臣，水蛭、蜈蚣、全蝎活血消瘀、通络止痛为佐，甘草调和诸药为使。诸药和之具有清热解毒、化瘀通络、祛湿消肿的功效，是目前临床用于治疗骨外科疾病的常用中成药。上述统计数据显示，目前的一些证据可以初步认为脉络舒通丸对骨外科疾病有疗效。当然，本次研究的目标疾病“骨外科疾病”主要包括各类骨折、腰椎间盘突出症、挫伤、截肢、挤压伤和股骨头缺血性坏死等疾病，并未包括下肢深静脉血栓和糖尿病足等疾病。近期有部分研究显示，本药对于预防术后下肢深静脉血栓形成[12，13]、控制局部炎症因子产生[14，15]有积极作用；亦有研究认为，该药能用于治疗精索静脉曲张[16]。此外有研究表明，外用与本药成分相同的脉络舒通颗粒药液有助于缓解糖尿病足的慢性溃疡[17-19]。以上诸方面均尚未开展相应的真实世界研究，但其研究结论可为本药后续基于真实世界的临床实效研究提供方向。

混杂偏倚是真实世界研究中不可避免的干扰因素，通过倾向性评分法可以有效地平衡各比较组间的混杂偏倚。近年来，许多研究已经应用了此方法平衡混杂[20-23]，得到的结果均较为可靠。故本研究采用倾向性评分方法平衡混杂，并比较骨外科疾病患者使用脉络舒通丸与不使用脉络舒通丸的疗效是否存在差异。通过1∶1匹配得到2组各1604例患者，分别对未控制混杂因素及控制混杂因素后2组的治疗效果进行分析，最终得出支持脉络舒通丸对骨外科疾病有疗效的结论。

本研究仍存在一定的局限性，一方面本研究属于回顾性观察数据研究，偏倚和混杂因素难以避免，即使通过倾向性评分平衡已知可能的混杂因素，但仍无法保证完全排除所有可能存在的未知混杂因素；另一方面本研究纳入的患者为“骨外科疾病”患者，包含病种众多，将多种疾病统一讨论可能影响该结果的准确性，如脉络舒通丸可能对这些病种中的某一类或几类疾病具有较好疗效，但对其他疾病疗效欠佳，将这些疾病一同讨论可能会将该药疗效较好的病种掩盖，亦可能夸大该药的适应症范围。此外，本研究纳入的病例均出自HIS系统，虽然样本量较大，但仍无法全面反映全国医院的整体情况。因此，本研究结果仅可作为临床用药参考，后续研究工作中应考虑进行更大规模的大样本、多中心、精确病种的临床试验，进一步缩小研究病种范围，得出有关本药疗效更高水平的证据。