糖尿病患者TIR的临床应用价值研究进展

王 艳，张惠莉

(青海大学附属医院 内分泌科, 青海 西宁 810000)

上个世纪90年代，DCCT试验首次证明了强化控制血糖可有效降低糖尿病并发症的发生风险[1]。此后，大量循证医学证据进一步验证了此结论。如今，血糖监测已贯穿于糖尿病治疗和疗效评估的全过程，成为糖尿病管理的重要组成部分。而为了满足“以患者为中心”的个体化血糖管理需求，血糖监测技术和手段也在飞速发展。其中，连续血糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)技术因其可提供全面、连续、可靠的全天血糖信息，则成为了传统血糖监测方法的一种有效补充[2]。伴随近年来CGM的推广应用以及对其监测数据的进一步研究分析，也衍生了许多评估血糖控制的新指标[3]。其中，血糖的目标范围时间(time in range, TIR)因与糖尿病患者的生活方式和心理状态息息相关而成为重要观察指标之一[4]。并且，已有研究表明，TIR可预测糖尿病慢性并发症的发生发展风险，以及妊娠糖尿病患者结局。本文将围绕糖尿病患者TIR临床应用价值的研究进展，对TIR的定义及范围、控制目标以及在糖尿病患者血糖管理中的定位等几方面进行综述。

1 TIR的出现和定义

目前糖化血红蛋白(HbA1c)是公认的评估血糖控制水平的金标准，也是糖尿病慢性并发症的良好预测指标；但HbA1c仅反映了既往2～3个月的平均血糖水平，在评估血糖的及时性和变异性等方面仍有不足[5]。此外，HbA1c值可能会受到贫血、血红蛋白病、妊娠等情况的影响，有时并不能准确反映血糖的平均值[6]。CGM的出现，为患者提供更直接的、连续的、全面的血糖数据，可以更直观的观察到患者的血糖变异性和每日概况，进一步提高了临床评估血糖变异性和识别低血糖及高血糖的能力。研究者们也在进一步探索中发现了许多可以准确反映血糖控制的指标，如平均血糖、预估HbA1c、血糖变异性和TIR[7]等。其中，血糖变异性等参数是抽象的，而TIR则更加直观，也更容易被患者理解。Runge等[4]的一项对3 461例糖尿病患者的调查研究发现，TIR为仅次于饮食以外，会对糖尿病患者日常生活产生最大影响的因素。另外，近期一项纳入了4 268例糖尿病患者的研究也发现，1型糖尿病患者选择某种治疗方案的最大动因就是达到最佳TIR的控制目标，而在2型糖尿病患者中，这一因素也位居第三[8]。

TIR是指血糖水平在目标范围内(通常为3.9～ 10.0 mmol/L)的时间，一般以百分比表示。在临床中还需要对低于目标血糖范围时间(time below range，TBR)，以及高于目标血糖范围时间(time above range, TAR)进行定量，从而为临床评估提供更全面的数据指标[7]。值得思考的是，TIR的目标血糖值(3.9～10.0 mmol/L)，是比非糖尿病的人群更广泛的血糖范围。通常我们认为不伴糖尿病的人群血糖值在3.9～7.8 mmol/L之间[9]。最近国外的一项收集了84万余例非糖尿病人群的研究中，其随机血糖5%和95%的中位数分别为4.6 mmol/L、6.8 mmol/L[10]。而TIR的目标上限一般设定为10.0 mmol/L，这与糖尿病患者餐后血糖峰值的推荐目标上限是一致的。TIR的目标下限(3.9 mmol/L)反映了低血糖定义的上限，也就是通常胰高血糖素等激素开始释放的点[10]。因此，虽然TIR目标阈值较正常血糖阈值的上下限更为扩大，但这样却更有临床应用价值。而关于TAR和TBR的测定，高血糖症被细分为1级(血糖10.1～13.9 mmol/L)和2级(血糖>13.9 mmol/L)，同样的，低血糖被细分为1级(血糖3.0～3.8 mmol/L)和2级(血糖<3.0 mmol/L)[7, 9]。将低血糖和高血糖症划分为不同的水平是最近国际共识的一致建议，因为血糖<3.0 mmol/L可能会出现意识丧失、严重低血糖风险和死亡风险增加的不良后果[9, 11]，血糖>13.9 mmol/L则会增加糖尿病酮症酸中毒的风险，增加慢性并发症的可能性[9]。另外在妊娠糖尿病患者中，TIR目标的血糖阈值上限通常设定为7.8 mmol/L，这点取自妊娠糖尿病患者餐后1小时的血糖目标值[12]，而下限则基于近期的临床试验的安全水平，定为3.5 mmol/L[7, 13-14]。

然而，虽然TIR定义为血糖水平在目标范围内的时间，但糖尿病患者在目标范围以上和以下的时间显然是不会相对称的[15]。因为糖尿病患者在出现一些急性并发症前，血糖高于目标上限的可能性更大，高血糖出现的次数也就更多。因此，TIR在很大程度上可能是由高血糖的程度和时间决定的。在许多临床实验中也发现，TIR与HbA1c呈负相关。Vigersky等[16]在整合了多篇关于HbA1c和TIR的数据后发现，这两个参数之间存在高度负相关性，TIR每发生10%的绝对变化，HbA1c变化为0.8%。同样地，近期一项回顾性研究选取了530例1型糖尿病患者或经胰岛素治疗的2型糖尿病患者，对其进行至少2周的CGM监测后发现，受试者的HbA1c水平与TIR之间呈现明显的负相关(TIR每变化10%，HbA1c变化0.7%)[17]。

同时，考虑到TIR对低血糖相对不敏感，所以在讨论TIR时，将代表低血糖的时间和程度的指标TBR一起纳入讨论就显得格外重要。近年，将高血糖和低血糖的指标结合起来作为血糖控制指标的好处也得到了越来越多的关注[18]。在2015年的会议上，首次强调了将TIR与低血糖时间指标相结合的实用性[19]。而如今的CGM系统便可以将TIR和TAR、TBR以柱状图的形式表现出来[20]，这有助于患者对自己的血糖情况有可视化的理解，也更方便医护人员对患者进行更个体化的指导。

2 TIR与糖尿病慢性并发症的相关性

研究证明，TIR可以预测糖尿病慢性并发症的风险。Lu等[21]就在对3 262例2型糖尿病患者收集的连续3天的CGM数据进行回顾性分析后发现，在对年龄、性别、BMI、糖尿病病程、血压、血脂和HbA1c等进行校正后，TIR与糖尿病视网膜病变(DR)的所有阶段均呈负相关，最高四分位数TIR与较最低四分位数患者相比，发生DR的风险降低了47%，轻度非增殖性DR风险降低44%，中度非增殖性DR风险降低62%，威胁视力的DR风险降低47%。虽然TIR与DR的相关性在进一步校正血糖波动参数后有所下降，但TIR与所有阶段DR的相关性仍具有统计学意义。另外，近年有研究分析了参与DCCT患者的TIR与降低并发症风险相关的数据，在研究过程中，受试者每3个月进行1天的7点血糖检测，尽管没有借助CGM设备，研究人员也根据7点血糖计算出TIR，并发现TIR每降低10%，受试者视网膜病变的危险率就增加64%，出现尿微量白蛋白的危险率增加40%[22]。而Mayeda等[23]则对糖尿病肾病患者的TIR与其并发糖尿病周围神经病变(DPN)的相关性进行了研究，发现在TIR>70%的患者中DPN患病率为43%，在TIR<70%的患者中DPN患病率为74%，对年龄、性别和种族等因素进行校正后，DPN患病率与TIR仍呈负相关。虽然以上研究显示了TIR与糖尿病微血管病变、周围神经病变的相关性，但目前的循证医学证据仍不够充分，仍需要更多的临床研究来进一步证明。

3 TIR在糖尿病患者中的控制目标

在2019年发布的关于TIR的国际共识中，为TIR、TBR和TAR等指标制定了指导方针，简而言之，目前还没有足够的证据证明针对1型和2型糖尿病患者分别设置单独的目标是合理的，但对于大多数糖尿病患者而言，建议使用TIR >70%，血糖<3.9 mmol/L的TBR应控制在4%，血糖<3.0 mmol/L的TBR应控制在1%作为目标[7]。

另外，共识也提到了糖尿病患者的血糖控制目标应该是个体化的，并指出TIR每增加5%都与患者临床获益增多相关[7]。而对于老年人或较高低血糖风险人群，建议采用更宽松、更强调降低TBR的目标[7]。对于1型糖尿病孕妇，建议采用单独的、具有较低的TIR阈值的目标，但目前还没有足够证据提供关于2型糖尿病妊娠期或妊娠糖尿病患者应达到的目标[7]。如今，临床对CGM的使用和对TIR指标的研究都逐步增加，虽然TIR共识的目的是制定目标，为临床血糖管理和研究中解读CGM数据提供指导，即使这些建议是及时和必要的，但也应根据不断变化的证据来采纳这些建议。

4 TIR在血糖管理中的定位

TIR在一定程度上反映了平均血糖的变化水平[24]，与HbA1c等传统的血糖控制指标类似，医护人员及患者也需要对TIR进行相应的定位。其实，在糖尿病患者的血糖控制及管理中，TIR并不能取代HbA1c，但却可以对糖尿病患者血糖控制情况的进行更全面的补充，以此让医护人员和患者对血糖的波动情况有一个更全方位的了解。众所周知，HbA1c反映的是患者近3个月的平均血糖，而更短时间内的血糖变化水平就可以用TIR来表示，同时还可以对短期内的剧烈血糖波动情况进行反馈[9]。此外，TIR已被证实可以影响糖尿病患者日常生活的质量[4]，所以TIR的结果可能与患者真正的血糖水平有更强的相关性，甚至影响最后的血糖结果[9]。而且，对TIR的讨论也为研究者提供了一个新思路，去探索在不同程度和时间低血糖情况下患者的平均血糖水平(即TBR)。同时，也有越来越多的证据表明，TIR的增加与妊娠糖尿病患者血糖控制及出现新生儿低血糖、巨大儿、难产儿等结局的改善有关[25]。当糖尿病患者出现慢性肾脏病或血红蛋白病等情况时，HbA1c的水平可能并不能代表真正的平均血糖，此时TIR可能是有用的，不过，目前还缺乏这些人群的具体研究数据，当然也存在像氨基果糖或糖化白蛋白等不需要使用CGM的测定指标，来弥补HbA1c和平均葡萄糖之间的不对等关系[26-28]。当然，在这种情况下，其他CGM指标在个性化控糖方面可能与TIR一样有效。

5 TIR作为主要血糖控制指标的可能问题及发展方向

目前，临床广泛应用TIR作为血糖控制指标仍存在一些障碍：①由于CGM的设备成本过高，多数糖尿病患者并不使用CGM技术进行血糖监测；②CGM设备佩戴时间过长、佩戴过程繁琐、皮肤的不良反应等因素也限制了TIR的应用[29-30]；③CGM技术在新发成人糖尿病患者中的使用率较低，如何提高CGM技术的可接受度，也是一个重要挑战[31]；④在多数文献报道中，由于研究人员只分析了患者每日7点血糖或回顾3日内的CGM数据，所以目前还没有足够的证据将TIR降低与糖尿病慢性并发症风险增高联系起来[21-22]；⑤一般，大部分使用CGM的人会持续佩戴设备，而研究显示，使用CGM所获得的效益会随着其设备佩戴频率的增加而增加[32]。不过尽管现在推荐以14天为周期计算CGM值，但其用于预测并发症风险的最佳时间周期目前仍不清楚[7]。相反的，还有许多人间歇佩戴CGM装置，而关于TIR在间歇佩戴和连续佩戴时的临床应用是否存在差异也尚不明确；⑥绝大多数CGM系统测量的是组织间液的葡萄糖浓度，其并不能代表真实的血浆葡萄糖浓度，这一监测特点是否也会影响TIR的可靠性，仍需更多的临床研究来明确；⑦目前无论使用哪种CGM装置，如何使用，建议的TIR阈值和目标都是相同的，未来关于应用不同CGM装置及不同的使用方法，是否对应不同的TIR范围，需要进一步研究验证；⑧在将来的临床工作中，如何更好地了解TIR在2型糖尿病管理中的定位，并确定可实现的TIR和TBR在妊娠期及妊娠期糖尿病中的目标，也是需要进一步探讨的地方；⑨除TIR外，还有综合葡萄糖五角(CGP)[33]、血红蛋白糖化指数[34]、血糖变异性百分比(GVP)[35]，其他血糖波动性指标[19]，或更复杂的综合风险指数[36]等新兴血糖控制指标，但这些方法的综合优势是否已经超过其临床使用的限制性，仍有待进一步的研究证实。同样，无论是TIR还是这些其他替代指标都没有显示出它们在预测并发症风险方面比单独使用HbA1c更有效。

未来随着CGM技术的不断发展，希望会有创伤更小、更便宜、体积更小甚至可植入体内且不影响外观的设备出现，让更多的患者愿意也有能力使用CGM设备。而随着CGM设备的更广泛应用，可以有更多的循证医学证据来验证TIR在糖尿病患者血糖控制方面的优势，为TIR成为主要血糖控制指标之一提供依据。另外，就像Cryer[18]曾提出将HbA1c目标与医源性低血糖风险联系起来，同样的，临床医师也应该为糖尿病患者制定更个性化的TIR阈值和目标，从而降低医源性低血糖在TIR应用中的发生率，使TIR成为实用性与全面性兼备的主要控糖指标。

6 小结

综上所述，如今“以患者为中心”的血糖管理要求已深入人心，而CGM技术恰好给糖尿病患者提供了绝佳的个体化血糖管理机会，TIR作为评价血糖控制水平的新指标，为进一步优化、完善当前以HbA1c为主导的血糖评价体系也提供了新的思路，相信未来CGM技术的继续发展、推广应用，可以将TIR与HbA1c等血糖控制指标更紧密的结合起来，让糖尿病患者更好地实现个体化治疗目标。