磁共振成像对帕金森病诊断价值的研究进展

但佳惠，王相明，张月辉

(1.川北医学院，四川 南充 637000；2.攀枝花市中心医院 神经内科，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)好发于中老年人，并随着年龄的增长患病率逐渐上升，在我国65岁的人群中其总体患病率约为1 700/10万人[1]。目前对于PD的诊断主要依靠典型的运动症状、体征以及对多巴胺类药物的反应，尚缺乏客观的诊断依据，诊断准确率较低。据报道，目前以病理结果为金标准的诊断性实验中，接受培训的运动障碍专家对PD的初始诊断准确率为79.6%，经过时间随访和对药物反应的精确诊断后准确性可达83.9%，但目前对早期缺乏典型临床表现的PD病例的准确率却很低[2-3]。近年来随着核磁共振成像(MRI)研究应用于PD，使大脑结构和功能的变化可视化，MRI技术能够检测到PD患者中脑核团体积，黑质相位值，脑铁沉积异常分布，白质束的完整性，以及其他功能和结构异常，有研究显示在PD的早期阶段就对PD患者采取干预治疗，可延缓疾病进展，改善患者预后，寻找到旨在延迟或预防进展的疾病修饰疗法可能是目前治疗PD最有益的方法[4]。但目前临床上确诊的PD患者多数已经处于疾病中晚期(即临床阶段)，错过了早期治疗的机会，因此在PD发展到晚期之前就将其诊断明确，为适合人群提供早期疾病修饰疗法，将使PD的治疗向前迈进一大步[4-5]。本文对近年来报道较多的几个MRI序列对PD患者诊断进展综述。

1 弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是在弥散加权成像(diffusion weijhted imaging, DWI)上延伸出来的一种新型MRI序列，是一种体内跟踪技术，其测量主要指标有平均扩散分数(mean diffusion fraction, MD)和各向异性分数(fractional anisotropy, FA)。DTI主要用于研究脑内白质成像，在大脑中水分子倾向于优先沿着结构完整的白质束方向移动，随着白质束的损伤，水的方向性运动减少，FA值减少，MD值增大，可以间接用于评估脑白质微观结构的完整性[5]。

基于PD患者早期病理表现特点，研究者就利用DTI在体内跟踪水分子的运动特性，间接观察在疾病早期PD患者嗅区及黑质结构完整性。目前许多关于DTI对PD患者黑质成像的研究都提示FA值的降低可以成为早期诊断PD患者的潜在标志物[6-8]，但是，也有研究者认为DTI用于区分早期PD和健康人的能力有限[9]，有些研究是基于黑质整体或双侧FA值进行研究[10-11]，有些研究则将黑质进行具体分区(头侧，尾侧，腹侧)或只研究单侧FA值[7, 12-13]，故导致结论争议较大。在尸检中研究表明，多巴胺能细胞的损失主要发生在致密部的腹外侧部和尾侧部，而正常的衰老则影响了致密部背内侧的细胞[14]。这可能是使研究结果不一致的原因之一。

研究发现PD患者前嗅觉结构的FA值较正常人群对应区域明显降低[11, 15-16]，但这些研究都没有发现嗅区影像学变化与黑质变化的先后顺序。部分PD患者嗅觉减退在出现症状之前，但患者大都是出现运动症状之后才就诊，故嗅觉结构的FA值对早期PD患者诊断价值不大。但将嗅觉测试分数结合嗅觉结构的FA值，可能有助于PD患者早期诊断。

2 磁敏感成像

磁敏感成像(susceptibility weighted imaging, SWI)是以T2*加权梯度回波序列作为基础，根据人体各组织间的磁敏感性差异提供图像对比增强，可同时获得磁矩图像和相位图像。铁为顺磁性物质在SWI相位图上表现为低信号或等信号。Manova等[17]首次将SWI用于中脑的不同结构之间进行系统的分析和定量研究，发现红核和黑质的铁沉积会引起的组织易感性的改变，在SWI上表现为相应区域相位的减少。研究表明在PD患者早期黑质铁沉积就较明显[18]，这为SWI诊断PD提供了可能。目前研究证实黑质，红核信号值在PD的早期就会有降低，而其他感兴趣区的信号值改变意见不一[19-20]。随着MRI分辨率的提高，在影像图像上能够更清晰地观察到黑质的解剖结构，从而提出对黑质小体-1的研究。健康人的黑质小体-1在组织学结果显示酪氨酸羟化酶高，神经黑色素含量高，钙结合蛋白含量低，黑质小体-1是一种钙结合蛋白阴性的、低铁的、高信号的区域，与周围的富铁区和低密度的黑质形成对比[21]， Schwarz等[22]利用高分辨率SWI可观察健康人群中黑质小体-1，在图像上显示为“燕尾征”，而PD患者这一现象消失，根据黑质小体-1存在与否来诊断PD患者的敏感性高达100%，特异性为95%。近期许多学者也致力于研究PD患者黑质小体-1这一特性，也得到了一致结论[23-25]。一项Meta分析也肯定了这一影像标志物在PD诊断中的价值[26]。目前临床将SWI用于诊断PD的应用有限，尚未达成统一标准。影像学评估黑质小体-1信号减低主要靠影像医生的主观判断，尚无客观数值的界定，可能目前应用不广泛的原因。

有研究表明，健康人体中血清铜蓝蛋白可以维持铜、铁离子的稳态、氧化铁酶活性，阻止自由基形成等功能[27-28]，在神经退行性疾病中可能具有保护作用，但具体机制尚不清楚，血清铜蓝蛋白水平的降低是PD的危险因素之一，与PD患者大脑铁的沉积密切相关[29]。在同一PD患者中同时测定其血清铜蓝蛋白浓度与黑质SWI相位值，发现血清铜蓝蛋白水平降低会加剧PD患者黑质的铁沉积[30-31]，铜蓝蛋白浓度与黑质相位值之间具有很强的相关性[32]。一方面为研究铜蓝蛋白在体内的生理作用以及与脑铁沉积之间的关系提供客观证据支持，另一方面也为今后诊断PD提供了新的方向，将生物标记物与影像标记物相结合可望提高对PD的诊断价值。

临床上由于非典型帕金森综合征(atypical Parkinson's syndrome, APD)与PD有着很多相似的临床症状与体征，给临床医生的诊断带来许多困难，可以根据脑铁沉积在神经退行性疾病中不同的模式为依据，利用在SWI成像的差异用于鉴别PD与APD患者[33]。根据不同核团相位值的变化：PD黑质相位值较健康对照组明显降低，且与病情严重程度相关，以及黑质背外侧高信号消失[34]。多系统萎缩其主要表现为壳核低信号，主要位于壳核下内层区，并且进一步研究发现壳核信号强度从后外侧到前内侧呈上升趋势，这对诊断MSA-P型患者具有高度特异性[35]。进行性核上麻痹患者相位值的改变主要位于红核和齿状核[36]。目前我们对PD中脑铁沉积的研究主要还停留在定性阶段，在区分健康人与PD患者之间有很好的敏感性和特异性，但是目前脑铁含量与病程或疾病严重程度之间是否具有相关性还需要进一步的研究去证实，新的磁共振序列定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)是一种能够定量反映铁沉积的成像技术，让脑内铁含量的定量研究成为可能[37-39]，为确定脑铁含量在正常人与PD患者之间的界值成为可能，让PD的诊断更加客观和准确。

3 神经黑色素成像

神经黑色素是褐色或黑色的不溶性色素，在大脑中主要分布在黑质致密部的多巴胺能神经元、蓝斑的去甲肾上腺素能神经元、延髓的腹外侧网状结构和孤束核中[40]。在PD患者中，脑内铁处于超负荷状态，此时的铁与神经黑色素中的低亲和力位点结合，促进自身氧化还原反应而损伤周围细胞[41-42]。随着年龄的增加，脑内神经黑色素神经元逐渐减少，PD作为一种神经退行性疾病，其神经黑色素的减少较正常衰老更加明显[43]，神经黑色素成像用于检测脑内特定区域神经元含量及相关脑区体积测量可以成为诊断PD的一种影像标志。

目前利用神经黑色素成像(neuromelanin-sensitive MRI, NM-MRI)研究PD患者黑质和蓝斑的信号丢失以及体积变化。在PD患者中黑质NM-MRI成像评估黑质体积及信号值，对诊断PD患者和评估病情严重程度有很好的辅助作用。在一项设计14例PD患者的自身对照试验中，平均随访时间为2.3年左右，随访后黑质致密部面积较第一次成像时明显减少，NM-MRI对PD患者黑质成像是一种随病程进展而变化的影像标志物[44]。与同年的一项前瞻性，多中心的自身对照试验中报告的结果一致[45]。有研究人员分别选入早期和晚期的PD患者进行相关测量，发现晚期患者黑质体积减少及信号值较早期丢失更多[46]，提示NM-MRI成像中黑质体积及信号值降低可能成为一种评估病程进展的标志。Gabriel研究显示NM-MRI成像中黑质体积减少可以很好区分出PD患者和健康人，但是却没有发现不同病程阶段患者黑质宽度之间的差异[47]。由于以上研究涉及样本量较少，没有考虑年龄、药物治疗等对脑内神经黑色素含量的影响，可能是引起研究结果差异的原因。

蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元也含有大量神经黑色素。许多研究结果显示蓝斑体积及信号值降低是PD早期的一个标志[48-50]。由于PD患者的非运动的症状可以在前驱阶段出现，甚至贯穿整个病程。研究者进一步研究了PD患者的非运动症状与蓝斑之间的关系。研究显示蓝斑信号强度的减少与睡眠中出现肌张力异常相关，且PD合并快动眼期睡眠障碍(RBD)的患者蓝斑信号值降低较其他组更加明显[50-51]。RBD是PD很强的危险因素之一，早于运动症状之前发生。NM-MRI对早期PD诊断价值还需大宗队列研究证实，目前对早期特别是伴有RBD的早期PD患者诊断有一定参考价值。

4 MRI常规序列

目前许多研究已经表明常规MRI在早期PD中未见明显异常，但是最早将MRI技术应用于PD患者脑部成像就是以常规MRI序列为开端。基于PD的病理过程多累及黑质，许多研究则致力于探究MRI上黑质体积的变化。Duguid等[52]首次将MRI技术用于诊断PD，发现 PD患者黑质致密部宽度较健康者变窄，并提出MRI技术有望成为PD的诊断工具，近期马昕欣等[53]对PD患者基底节核团体积的磁共振研究发现，早期PD患者即出现壳核和苍白球的萎缩，后期尾状核也出现萎缩，提示MRI对基底节核团体积的测量对PD病情监测具有一定的意义。通过对PD患者与健康人群的磁共振研究发现，在T2加权成像上无法观测到PD患者黑质体积的变化[54]，对PD患者的黑质进行研究，也没有发现体积变化，但确定了黑质的R2*横向弛豫率增加[10]，与Rossi等[20]研究结论一致。黑质的体积通常是通过人工分割来测量的，关于PD患者黑质体积变化这一说法还未达成一致，有的学者认为黑质体积是减少的，有的认为体积暂没有变化[55]。基于PD是与年龄相关的神经退行性疾病，认为黑质致密部宽度是与年龄相关的，则以年龄为标准进行分组，发现在70岁以下人群中，PD患者黑质致密部宽度较正常人明显缩小，而在70岁以上人群中未见明显差异[56]，提示在老年人群中常规MRI序列无法辨别黑质体积的减少是年龄还是疾病造成。然而也有研究显示随着病情进展，黑质以及基底节核团体积进行性萎缩[53, 57]，以上得出不同结论的原因有以下几点：首先研究对象体积小，采用人工测量勾勒感兴趣区误差大，其次，纳入研究的患者可能由于年龄以及处于PD不同病程阶段的差异，常规MRI序列空间分辨率低，在MRI上显示边界不清，当处于病程早期体积只发生微小差异时MRI并不能发现不同，进而也指出了MRI在PD早期诊断中的局限性。目前常规MRI序列主要用于PD的鉴别诊断。

MRI因其无创性，可重复性，价格适中等优点，在临床上广泛应用于研究神经系统疾病。功能MRI不仅可以为诊断PD提供客观依据，而且对于研究疾病发病机制，神经解剖学，病理生理过程，判断预后等方面都有重大贡献。在今后研究PD中具有不可撼动的地位。