虫草菌粉抗T淋巴细胞介导的特发性肺间质纤维化研究进展

贾金虎 周勤

甘肃省定西市第二人民医院，定西市 743000

【提要】 以人工发酵技术提取而来的虫草菌粉具有和天然虫草相似的药理价值，因其价格相对低廉、可大量生产，被用来治疗多种免疫调节性疾病及炎症性疾病，具有广阔的开发利用价值。虫草菌粉具有广泛的抗氧化、抗纤维化、免疫调节等药理功能，能通过调节T淋巴细胞增殖、维持Th1 Th2动态平衡、控制炎性因子分泌以及激活、调控胶原蛋白平衡、抑制肌成纤维细胞增生等多种途径，在肺间质纤维化患者的治疗中发挥重要作用。本文就虫草菌粉治疗特发性肺间质纤维化的作用机制及最新研究进展进行了综述。

冬虫夏草是中药类麦角菌科植物冬虫夏草菌的子座及寄主蝙蛾科昆虫蝙蝠蛾等的幼虫尸体的复合体，多生长在青藏高原及云贵高原等高寒地区，具有补虚、益精、润肺化痰等多种药效，是中草药中的名贵稀有药材，现代药理研究发现冬虫夏草具有宽泛的抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化、免疫调节、延缓衰老等多种药理价值，但随着自然环境的退化及人为过度开采，天然虫草越来越稀少，无法满足临床治疗需要。近年来，以人工发酵技术提取而来的虫草菌粉具有和天然虫草相似的药理价值，因其价格相对低廉、可大量生产，被用来治疗多种免疫调节性疾病及炎症性疾病，具有广阔的开发利用价值。特发性肺间质纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是呼吸系统较为常见的疾病之一，发病机制复杂，患者预后极差，病死率高，而目前临床缺乏特别有效的治疗手段。IPF发病率在西方发达国家为6.8/10万～10.3/10万，患者的平均生存时间为2.5～3.5年，5年生存者不足20%[1]。吸烟、环境暴露、微生物感染、胃食管反流、遗传因素均是IPF发生的诱因[2]，涉及多种细胞参与、炎性细胞因子激活及基因表达、T淋巴细胞增殖活化、Th1 Th2动态失衡、肺胶原蛋白代谢失衡、肌成纤维细胞增生等众多环节，而炎性细胞因子在其发病机制中扮演了重要角色， T淋巴细胞亚群介导的免疫功能紊乱被认为是激活、放大炎性细胞因子作用的主要途径，或可能是IPF发生、发展的启动环节；炎症反应所致的肺组织过度修复、胶原蛋白代谢失衡、肌成纤维细胞增生被认为是IPF发生、发展的必由之路[3-4]。目前临床应用的抗肺间质纤维化靶向药物价格昂贵，不良反应较多，疗效不尽人意。近年来研究发现，虫草菌粉具有可调控肺间质纤维化患者的炎性因子分泌、调控T细胞介导的细胞免疫和体液免疫、维持肺胶原蛋白代谢的平衡、抑制肌成纤维细胞增生等多种药理作用[5]。本文就虫草菌粉治疗特发性肺间质纤维化的作用机制及最新研究进展综述如下。

1 虫草菌粉的生物活性

虫草菌粉是一种从新鲜虫体内提取并经过发酵培养的菌丝干燥粉末，具有和新鲜虫草相似的药理活性。核苷类、多糖类、甾醇类、氨基酸等四类物质被认为是虫草菌粉的主要药理成分，也是其本身主要的化学成分[6-7]。多糖类的主要成分虫草多糖含量较高，是天然虫体及菌丝体分离培养得到的有效活性物质，是虫草菌粉的主要活性成分之一。研究表明，虫草多糖是虫草菌粉及天然虫草发挥抗肿瘤、抗氧化、抗纤维化、免疫调节效应的主要成分，能促进淋巴细胞增殖、激活NF-κB途径促进巨噬细胞吞噬功能进而触发人体免疫应答。虫草多糖还具有显著的抗氧化作用，并可调节IL-4、IL-5和IL-17等细胞因子的分泌。此外，多糖类成分虫草素在天然虫草子实体内和人工发酵菌丝体内含量相当，还可通过促使NF-κB依赖性炎症反应的失活来抑制炎症反应，具有极高的药理价值。甾醇类是虫草菌粉的另一重要成分，是一种广泛存在于生物体内的重要天然活性物质，可以增强人体免疫功能，具有明显的抗菌、抗炎、抗肿瘤作用；活性物质核苷类D-甘露醇、腺嘌呤等对单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞有刺激活化作用[8-11]。

2 虫草菌粉治疗T淋巴细胞介导的IPF的作用机制

IPF的发病机制极其复杂，免疫系统在其发生发展中，从诱发因素到疾病的发生，在人体蛋白质的表达、免疫系统及细胞因子网络的调控、肺间质纤维化的病理演变等过程中均扮演着极其重要的角色。也就是说，多种原因主导的免疫功能紊乱可能是IPF发生、发展的本质，炎性细胞因子的大量分泌、激活并诱发炎症反应是IPF启动的关键[12-14]。T淋巴细胞来源于机体骨髓淋巴干细胞，发育成熟定存于人体胸腺内，通过淋巴管道及血液分布于全身的免疫器官及免疫组织中，具有多种生物学功能，可直接杀伤人体靶细胞、抑制或辅助B细胞功能，是免疫应答的主要细胞，在人体抗感染中发挥着重要作用。T淋巴细胞主导人体细胞免疫功能，是人体免疫细胞中数量最多、功能最为复杂的细胞，一方面其可以直接杀伤靶细胞、破坏细胞膜；另一方面，可通过释放淋巴细胞及部分抗炎因子，使免疫反应扩大化[15]。近年来，众多研究结果显示，T淋巴细胞亚群及其诱发分泌的多种炎性细胞因子在IPF的发生发展过程中发挥着主要作用，而T淋巴细胞功能和数量的异常在IPF发病中表现出不同的生物学效能，IPF的发生发展主要通过Th1、Th2、Th17、调节性T细胞四个亚群来实现[16-18]。Th1细胞是Th0细胞在IL-12、IFN-γ等炎性因子作用下分化而来的CD4+T细胞亚群，主要参与IL-2、IFN-γ、TNF-β等炎性因子的分泌调节，具有人体免疫应答、诱发迟发型过敏反应等生物学效应[1]。Th2细胞是在IL-4作用下分化而成的免疫应答细胞，是IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等众多炎性因子分泌的靶器官，是体液免疫的主要细胞，具有促进B淋巴细胞增殖并产生免疫球蛋白以及促进肺间质纤维化作用。Mia等[19]报道，在IPF患者中，Th2水平明显增高，Th1水平明显降低，因此认为Th2具有促进肺间质纤维化作用，而Th1对IPF的发生发展具有保护作用，可能与来源于其分泌的炎性因子IFN-γ对成纤维细胞的抑制作用有关。Judd等[20]报道，IFN-γ/IL4(Th1/Th2)水平的高低与IPF患者的预后呈正相关，可作为反映IPF患者预后的重要指标，认为Th1/Th2失衡可能是IPF启动的途径。Th17是在CD4+T淋巴细胞亚群中新发现的免疫细胞，受Th1、Th2及多种细胞因子的调控，其中TNF-α、TNFβ、TGF-β、IL-23和 IL-21可促进其分化，而IFN-γ 、IL-2等可抑制其分化[21]。动物实验发现[19]，TGF-β1与Th17细胞数呈正相关，TGF-β1诱导的Th17高水平表达可导致大鼠肺成纤维细胞增生、肺间质纤维化、免疫功能紊乱，甚至可诱发其他免疫性疾病，而抑制此通道的治疗被证实具有一定的抗肺纤维化作用。

TNF-β可以促进Th17细胞分泌，通过刺激成纤维细胞增殖、促进胶原蛋白沉积、抑制细胞外基质降解等途径促进纤维化的发生。因此IPF发生的本质是机体免疫功能紊乱，Th1 Th2失衡，Th2主导的免疫应答启动一系列炎性因子参与的慢性炎症反应，最终引起肺组织过度修复、成纤维细胞增生，肺组织纤维化。Treg细胞是一种负性免疫调节细胞，其实质是CD4及CD25免疫淋巴细胞。Treg细胞受IL-2及 TGF-β等因子的调控，在合成后分泌IL-10、TGF-β等炎性因子，正常水平的Treg细胞维持人体的免疫平衡，不引起严重的抗原抗体反应导致机体出现免疫性疾病。Thickett等[22]报道，IPF患者血清中的Treg细胞水平明显低于非IPF患者，因此认为Treg细胞水平低下是诱发人体出现过度免疫反应及炎症性疾病的重要途径。一些研究结果[23-25]显示，虫草菌粉对大鼠的肺间质纤维化具有明显改善作用，可提高大鼠血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平，发挥显著的抗氧化作用，减轻已经发生纤维化的肺组织的损伤；虫草菌粉还可调控胶原蛋白失衡引起的肺间质纤维化，通过抑制TGF-β1 mRNA 的表达，干扰TGF-β-smads信号通路对靶基因的激活来实现减少胶原蛋白沉积，抑制肺间质纤维化。

炎性因子在肺间质纤维化发生发展过程中扮演着重要角色，肺间质纤维化的发生正是由于一系列诱因触发炎性因子分泌、放大、激活炎症反应，致使人体免疫机制失衡，进而引发以炎症反应为病理基础、肺间质增生为病理表现的疾病。动物实验[26]发现，虫草菌粉的主要成分虫草多糖能促进巨噬细胞分泌TNF-α，促进T淋巴细胞介导的细胞因子IFN-γ的分泌，增强T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核巨噬细胞、NK细胞的生物活性，降低炎性细胞因子水平，减缓炎症反应，抑制肺间质纤维化的启动。虫草多糖能够诱导T淋巴细胞增殖，促进IL-2分泌，抑制IL-4分泌，促进Th1细胞亚群生成，抑制Th2细胞亚群生成，抑制肺间质纤维化[27-28]。因此，虫草菌粉对肺间质纤维化的治疗作用，不仅体现在其维持Th1 Th2细胞亚群的动态平衡，抑制肺间质纤维化炎症反应的启动；更重要的是其在肺间质纤维化启动后，可通过激活多种免疫细胞的活性、抑制多种炎性因子的分泌减轻炎症反应、抑制胶原蛋白沉积及成纤维细胞增生等多个环节而发挥作用。

3 结 语

虫草菌粉的多种生物活性成分能通过促进T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖，增强NK细胞、单核吞噬细胞的活性及功能，减少或避免炎症反应的发生，促进IL2、TGF-β1、IFN-γ、TNF-α等分泌，维持Th1 Th2动态平衡，抑制胶原蛋白沉积、抑制成纤维细胞增生等多中途径或环节发挥抗肺间质纤维化作用。虫草菌粉治疗可作为防治肺间质纤维化的一条新思路；虫草菌粉价格低廉，不良反应较少，具有广阔的开发利用价值。