维生素D与男性生育力的研究进展

于 霞，赵君利

（1.宁夏医科大学，银川 750004；2.乌海市人民医院，乌海 016000；3.宁夏医科大学总医院生殖医学中心，银川 750004）

不孕不育现已成为全球性的社会问题，不仅影响夫妻双方的身心健康，而且导致家庭婚姻关系的破裂。有数据显示：不育症大约占育龄期夫妇的10%，其中由男性因素导致不育的比例高达50%[1]。随着男性生育力的逐年下降，其病因及治疗一直是临床研究中关注的热点。大量研究发现，维生素D的主要作用除了能够调节钙、磷代谢和促进骨骼生长，还参与男性生育力的多个环节，但其仍存在不少争议，且影响机制也尚不明确。本文就维生素D（vitamin D）与男性生育力的研究进展进行阐述。

1 维生素D的概述

1.1 维生素D的合成及代谢

维生素D属类固醇衍生物，包括维生素D2和维生素D3两种结构形式的甾体衍生分子。维生素D是人体必需的营养素，其中约90%的维生素D在表皮内合成，另10%从食物中摄取。由肠道吸收及皮肤合成的维生素D在肝脏及肾脏分别发生1次羟化后生成［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25（OH）2D3］[2]。1，25（OH）2D3的半衰期只有4 h，25（OH）D半衰期是3周，在人体内比较稳定且浓度较高，被认为是衡量体内维生素D营养状态的最佳指标[3]。

1.2 维生素D缺乏及流行病学

由于体内维生素D的水平受年龄、季节、海拔、肥胖等的影响[4]，故全球不同地区维生素D水平差异较大。近年来，研究[5-6]表明，我国人群中维生素D水平普遍较低，维生素D缺乏和不足在各个年龄段人群中普遍存在。但维生素D缺乏的诊断标准目前尚未达成一致。大多数学者认同按血清25（OH）D水平进行分层，维生素D缺乏：25（OH）D＜50.0 nmol·L-1（或＜20.0 ng·mL-1），不足：25（OH）D为50.0～74.9 nmol·L-1（或20.0～29.9 ng·mL-1），充足：25（OH）D≥75.0 nmol·L-1（或≥30.0 ng·mL-1）[7]。

1.3 维生素D缺乏的防治

改善体内维生素D水平的途径主要有：光照、饮食（强化食品）、维生素D补充剂[7]。文献[8]报道，将头部和双侧上臂在午间直接暴露于阳光下15～30 min（取决于纬度、季节等），每周2～3次可预防维生素D缺乏。在日常饮食中可进食含维生素D的食物，如富含油脂的鱼类、蘑菇、鸡蛋黄及动物肝脏等，也可通过维生素D补充[7]。

2 维生素D的作用与男性生殖系统

存在维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）的表达是其成为维生素D靶器官的先决条件之一。维生素D的细胞反应不仅依赖于VDR的表达，还依赖于细胞对循环维生素D的摄取与维生素D代谢酶的活性。Blomberg等[9]发现：VDR和其 代 谢 的 酶 类（CYP2R1、CYP27A1、CYP27B1、CYP24A1）在睾丸、附睾、前列腺及成熟精子均有表达。Mahmoudi等[10]通过免疫组织化学染色法及Western印迹检测到VDR和1a-羟化酶在雄性小鼠的睾丸、附睾、精囊、输精管和前列腺均有表达；VDR强度从附睾头部至尾部逐渐减弱。Blomberg等[11]研究通过免疫细胞化学染色发现：CYP24A1特异表达于精子，其在精子的表达百分比与精子质量（如精子总数、精子浓度、精子活力以及精子形态）呈正比，CYP24A1在不育男性精子中的表达显著低于正常男性。另有研究发现：不同年龄公羊的VDR mRNA和蛋白表达差异无统计学意义；VDR、CYP27B1 mRNA及蛋白在已射出精子中的表达水平比在附睾尾部精子中的表达水平高，在快速运动精子中的表达显着高于运动较慢的精子[12]，提示补充维生素D可能改善精子质量。

3 维生素D与生殖激素

男性睾丸的生精功能主要受下丘脑-垂体-性腺轴的调节和控制。内分泌紊乱将影响精子质量，从而导致男性不育。血清维生素D水平与男性生殖激素之间的关系至今仍存在争议。Hammoud[13]、Ramlau-Hansen等[14]发现血清维生素D水平与生殖激素无相关性。但也有研究表明：由VDR及其代谢酶类在睾丸间质细胞上的共同表达可推测维生素D可能直接影响生殖激素的产生[15]。

3.1 维生素D与睾酮

睾酮是精子发生和维持男性生育极为重要的生殖激素，它是由睾丸间质细胞分泌的。睾酮在成人期主要受垂体分泌的促黄体生成素的调节。黄体生成素通过增加环腺苷一磷酸的分泌和睾丸间质细胞内钙离子浓度诱导类固醇激素的合成，推测维生素D对睾酮的作用可能是通过调节上述钙依赖性黄体生成素应答实现的[16]。一项研究通过对652名年龄＞40岁男性的血样本分析发现：血清25（OH）D与总睾酮及游离睾酮均呈正相关[17]。一项纳入2299例男性的队列研究表明：血清25（OH）D与睾酮和游离睾酮呈正相关，与血清性激素结合球蛋白（SHBG）呈负相关，Blomberg等[18]、Zhao等[19]也得出相同结论。调整混杂因素后，发现25（OH）D与睾酮和游离雄激素仍具有相关性，且三者也遵循相似的季节变化模式[20]。一项关于1362名健康男性的研究表明，25（OH）D与总睾酮及游离睾酮在25（OH）D水平较低时，具有线性相关性，但当25（OH）D水平较高时，将达到一个平台期，两者不再有相关性；并且，睾酮不像血清维生素D具有季节性[21]。另一项研究发现，给予小鼠喂养缺乏维生素D的饮食，其睾丸中睾酮合成酶下调，其血清和睾丸中的睾酮水平降低[22]。给予不同剂量维生素D3喂养12周后，大鼠睾酮的合成显著增加[23]。一项小型试验研究表明给予成年男性补充适量维生素D可增加睾酮的水平[24]。但贾新传等[25]观察健康男性中25（OH）D正常组、25（OH）D相对不足组及25（OH）D缺乏组的睾酮水平，发现各组间差异无统计学意义，睾酮与维生素D无相关性。那么，究竟血清25（OH）D与总睾酮、游离睾酮及SHBG是否具有相关性，补充维生素D是否可以有效提高睾酮水平及具体的机制尚需进一步研究证实。

3.2 维生素D与雌激素

雌二醇也是男性精子发生、成熟至关重要的激素。刘永杰[26]等通过分析118例不育男性的精液及激素水平发现，精子形态与雌二醇呈正相关，在一定范围内，随着雌二醇浓度的增加，可促进精子成熟，精子成熟的过程需要一定浓度的雌二醇。一项关于1248名不育男性的研究表明，血清25（OH）D与总的雌二醇及游离雌二醇水平均呈负相关，与睾酮/雌二醇呈正相关[18]。男性睾丸内的雌二醇是由芳香化酶（CYP19A1）催化睾酮产生的。维生素D可通过改变CYP19A1表达的组织特异性，调控血清雌二醇[27]。一项关于3369名年龄在40～79岁健康男性的研究显示，在调整混杂因素后，25（OH）D与雌二醇呈负相关[28]。而魏明明等[29]通过对145例不育男性患者的血清25（OH）D及激素水平进行分析后得出，不育男性患者血清25（OH）D水平与雌二醇无相关性。维生素D对雌二醇的影响是复杂的，尚需要更多的研究证实其影响。

4 维生素D与精液质量

临床上，主要通过精液质量来评估男性生育力。关于维生素D与男性精液质量的关系尚存在争议。一项研究发现：正常生育男性的血清维生素D水平高于不育男性[30]。一项关于559名年龄在20～40岁男性的研究[31]显示，25（OH）D水平与精子活力、精子形态具有相关性，且维生素D水平充足男性的正常形态精子百分比较维生素D缺乏者高。Blomberg等[18]研究表明，维生素D缺乏的不育男性精子活力及运动精子总数会显著降低。魏明明等[29]通过对145例不育男性血清25（OH）D水平、精液参数分析后得出，不育男性血清25（OH）D水平与精子活力、精子浓度之间存在正相关。Hammoud等[13]对170名健康男性研究发现，过低和过高的血清25（OH）D（＜20 ng·mL-1和＞50 ng·mL-1）与精液参数呈负相关，认为维生素D与男性精液参数之前可能存在“U”型关系。Lin等[32]研究发现，每日给予公猪喂含维生素D32000·kg-1的食物，可增加其精子活力和精子数量，且效果明显高于饮食中含维生素D3水平为200 IU·kg-1及4000 IU·kg-1的公猪，与Hammoud结论一致。另有研究发现，在饮食中缺乏维生素D的小鼠中，其睾丸的重量和精子质量下降，睾丸生殖细胞的增值被抑制，成熟生精小管百分比降低，表明维生素D缺乏会损害睾丸发育和精子发生[22]。Blomberg等[33]研究表明，给予维生素D缺乏组补充维生素D后，精子活力和前向运动精子比随血清维生素D浓度的增加而增加。邓小林等[34]将86例少弱精子症不育男性随机分为治疗组与对照组，治疗组给予补充维生素D，3个月后发现维生素D干预可显著提高患者的前向运动精子数和前向运动精子百分率。

但也有研究表明，血清25（OH）D与男性精液质量无相关性。Ramlau-Hansen等[14]研究表明，血清25（OH）D3缺乏不是年轻健康男性精液质量差的风险因子。Abbasihormozi等[35]研究显示，在伊朗278名不育男性中，血清25（OH）D3水平与精液参数无关。朱晨露等[36]研究结果显示，男性不育血清25（OH）D3低于生育男性，但不育男性血清25（OH）D3与各个精液质量指标之间没有相关性。

如果血清维生素D水平与男性精液质量存在相关性，那么维生素D如何影响精液质量。Hammoud[13]及贾新传等[25]认为，不同水平25（OH）D组的生殖激素无显著性差异，故推测维生素D对精液参数的影响可能不是由生殖激素所介导，但该研究样本量较少，有待于大样本、多中心的研究。Aquila[37]从分子水平研究发现，1，25（OH）2D作用于VDR后，增加细胞内Ca2+水平，增加脂肪酶活性，消耗三酰甘油，使储存的能量被消耗，从而加快精子运动，增加顶体酶活性，促进精子成熟和获能。VDR在精子生理中的分子作用，可以看作是一种新的精子受精能力调节剂。关于相关机制需要进一步研究。

5 维生素D与勃起功能

勃起功能障碍是指阴茎无法达到或维持一定的勃起程度以完成满意的性生活。阴茎勃起功能障碍的病因复杂，可能与内分泌因素、心理性、血管性、外伤和海绵体结构异常等因素有关。有研究通过对3390名20岁以上无心血管疾病的男性进行分析发现：当维生素D＜20 ng·mL-1会增加男性勃起障碍的发生率，维生素D＞35 ng·mL-1可减少勃起障碍的发生[38]。所以，补充维生素D可能是一种经济、低风险的治疗勃起障碍的方法。但其有效性尚需随机、大样本的支持。关于维生素D改善男性勃起功能障碍的具体机制尚不明确。有研究[39]报道，1，25（OH）2D可保护血管内皮细胞，增加血管一氧化氮合酶（NOS）活性及一氧化碳的产生，并通过一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）信号通路的传导，使阴茎海绵体平滑肌松弛，血管扩张充血，促进并维持阴茎勃起。补充维生素D可能改善血管内皮细胞功能、促进阴茎勃起[40]。正常性激素水平对维护正常性功能起到重要的作用，性激素水平失衡与男性阴茎勃起功能障碍的发生有一定的关联[41]。另有研究表明，患者的焦虑程度越严重，勃起功能障碍发生的概率越高，且随着焦虑程度的加重，血清睾酮水平明显降低。焦虑可引起性激素紊乱，并可导致勃起功能障碍，且焦虑程度越重，影响程度越大[42]。如本文所述，我们推测，维生素D可能通过改变体内激素水平及抑郁焦虑的状态，从而改善患者的勃起功能。具体机制有待于进一步探讨。

6 维生素D与不育男性的抑郁、焦虑

不育男性作为一个特殊群体，需要面对来自自身、家庭及社会等方面的压力，心理测试提示不育男性往往存在抑郁及焦虑。根据年龄、生活经历、文化程度、不孕年限、经济状况的不同，不育男性焦虑抑郁的程度也不尽相同。采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）评定752例不育男性的心理状态，结果提示，各不育组焦虑和抑郁评分均显著高于正常生育组[43]。抑郁与焦虑对于男性不育有何危害呢。一项研究采用门诊现场问卷的方式对500例不育男性进行心理健康水平测评，结果发现，中度焦虑组和焦虑抑郁组与情绪正常组比较，精子密度、活力、正常形态率降低，表明焦虑、抑郁可导致精液质量下降，引起不育[44]。抑郁与精液质量互为因果，这两种情况可能交互作用，而形成恶性循环，导致治疗难度的增大。

国内外众多研究表明，维生素D不足是导致抑郁症的重要原因之一。Minasyan等[45]发现，VDR敲除小鼠会出现潜在的行为异常和焦虑反应。2007年Berk[46]报道了维生素D缺乏可能导致精神障碍，尤其是抑郁症。有研究显示，血清25（OH）D3水平与汉密尔顿评分呈明显负相关性[47]。一项包含北京、上海两地年龄在50～70岁的3262名中老年男性的研究发现，中老年男性血清25（OH）D水平与其抑郁症状无相关性[48]。一项Meta分析显示，补充维生素D可以改善抑郁症患者的临床症状[49]。一项研究将108例抑郁症患者随机分为观察组和对照组，所有患者常规服用抗抑郁药物帕罗西汀，观察组加服维生素D3，结果发现抑郁症患者在服用常规抗抑郁药物基础上加服维生素D可改善抑郁症的治疗效果[50]。

综上，维生素D与男性生育力关系十分密切。维生素D缺乏是如今国内外普遍存在的问题，所以临床工作中应重视对男性维生素D水平的监测，并给予适量补充。但关于维生素D的补充途径、给药方式、治疗剂量及治疗时间，尚无统一的标准，有待于进一步探讨。随着对维生素D研究的不断深入，可能会为不育男性的诊治带来新的思路。