急性缺血性脑卒中患者微栓子监测的研究进展

梁柯

根据《中国脑卒中防治报告2017》[1]，脑血管病在我国是造成减寿的第一位病因；到2030年，我国脑血管病事件发生率将比2010年升高约50%，预计增加120万例次。而在所有的脑血管病中，缺血性脑卒中排在第一位，占70%以上。随着国家脑卒中筛查与防控工程、卒中中心建设的不断推广、深化、完善，脑卒中的一级预防和二级预防受到了空前的重视，急性缺血性脑卒中的紧急救治技术在得到持续的发展和规范化，为降低本病发病率、死亡率、致残率、复发率打下了坚实的基础。

多年以来，血液中微栓子的存在被认为是缺血性脑卒中的众多独立危险因素之一，而TCD又被认为能、甚至是唯一能侦测到血液中活动微栓子信号(MES)的无创性检查方法[2]，在临床医疗领域得到了比较广泛的应用。基础研究方面，Zhou等[3]也已经成功地建立了相关的兔模型。本文对该方法的应用范围作一综述，重点是在急性缺血性脑卒中方面的应用。

1 TCD MES监测的历史与沿革

TCD的MES监测，最初是由Spencer等[4]于1990年提出的。他们发现TCD可以侦测到颈动脉内膜切除术患者的脑动脉血流中活动的固体颗粒，如聚集的血小板或血栓碎片等，并称之为MES。1995年，对于MES的识别标准，专家们达成的共识是[5]：<300 ms的短时程；相比背景血流强度，≥3 dB；以单向性作为栓子信号的必备特征；在心动周期的任何一点均可随机出现；栓子通过取样容积时有可能引起血流速度的改变；伴有哨笛声或鸟叫声，且其声调与血流速度成正比。此后，有大量文献报道TCD MES监测在医疗领域的广泛应用，认为其突出的优点是无创性，可对血液循环中的MES作出实时、动态的监测；欧洲卒中组织亦将TCD定为脑血流MES监测的唯一方法[6]；《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]也推荐将TCD MES监测作为血管病变的检查方法之一，但是特别提出操作者的技术水平和骨窗影响是其局限性。

2 TCD MES监测的临床应用

TCD MES监测在临床许多科室中都有实用性的研究或尝试，其中文献报道最多的是在神经科(包括神经内科和神经外科)的应用。

2.1 神经内科 TCD MES监测在医疗领域的应用，以神经内科的缺血性脑血管病方面最广泛，后有详述。

2.2 神经外科 TCD MES监测在神经外科，目前报道主要用于出血性脑血管病特别是蛛网膜下腔出血的监测，但是检出率并不高，对临床病情轻重和预后的判断意义不大[8-9]；其次是用于颈动脉内膜剥脱术(CEA)后的监测，这个临床意义比较大，因为手术后血管内膜裸露是血小板聚集的始动因素，因此有学者[10]认为CEA后的脑梗死多与继发的微栓子有关。

2.3 其他 TCD MES监测在心血管内科常用于心房颤动[11]、人工瓣膜[12-14]、心脏黏液瘤[15]、主动脉夹层[16]、卵圆孔未闭[17]等的监测；风湿免疫科也用于狼疮并发脑梗死的监测[18]；也有人用于恶性肿瘤[19]、年轻成年人脑血管事件与抗磷脂抗体的关系研究[20]；更有人用于接受体外膜氧合(ECMO)的患者[2]。

3 TCD MES监测与缺血性脑血管病

3.1 颅内外血管病变 TCD MES监测用于颅内外血管狭窄，主要是研究其在前循环和后循环血管不同程度病变中的检出率，并分析与TIA、卒中、死亡的关系[21-22]，其中又以在颈动脉方面的研究为多。Best等[23]对一些前瞻性的研究进行荟萃分析后提出，TCD可为临床提供颈动脉疾病患者发生卒中风险的有价值信息，从大多数患者来看，技术上是可行的；但是，荟萃所得的证据总体上偏弱，还不足以作出明确的推荐。有证据表明，TCD MES监测在对无症状颈动脉狭窄发生卒中风险的预测价值方面，持续1 h的记录中得到2个以上MES者，准确性会增加[24]；并同时提示高危、不稳定的无症状斑块，或者斑块表面有血栓[25]。2017年Spence[26]提出，美国有90%的无症状颈动脉狭窄(>60%)患者接受介入手术治疗，但是这些患者中的90%可以通过积极的药物治疗获得更好的效果，介入治疗有可能并未获益却反而有害。所有无症状颈动脉狭窄患者中，仅有10%～15%处于高度卒中风险之中并可能获益于介入治疗，这部分患者需要被准确识别出来。而识别这些患者是否为高风险，作者提出有多种指标，如溃疡斑块、游离的透明斑块、MRI所见的斑块内出血、PET CT所见的斑块炎症、TCD检出微栓子等，但是得到充分验证的是后者，其获得了两组各为468例和467例患者(均为症状性颈动脉狭窄)的证实。前者为2010年Spence等[27]的研究，入组者为通过多普勒峰值速度测定>60%的无症状颈动脉狭窄患者；后者为2010年Markus等[28]的多中心国际前瞻性观察研究，患者来自全球范围的26个中心，均为通过超声评定，无症状颈动脉狭窄≥70%。因此，作者认为无症状颈动脉狭窄患者未进行高风险评估之前，不应进行颈动脉内支架成形术(CAS)或颈动脉内膜剥脱术(CEA)；狭窄的百分率不是良好的评估指标，能改善介入治疗风险/效益比的最好方法，是TCD MES。

3.2 急性缺血性脑梗死 早在1997年，学者Sliwka等[29]就报道了急性缺血性脑卒中患者脑动脉内MES的阳性率为9.3%～51%，其数量会随着时间而明显下降。此后，相关研究逐渐增多。

3.2.1 MES与急性缺血性脑卒中病因的关系 大动脉粥样硬化性卒中方面的MES研究占大多数；心脏疾病如心房颤动方面的MES研究较少，即便有也是局限于消融器械等的对比。

2001年Kimura等[30]报道，TCD MES监测阳性的患者MRI DWI无症状的小病灶检出率比MES监测阴性的患者更高。也是2001年，Gucuyener等[31]的一项前瞻性对照研究报道，观察组400例，对照组200例，平均年龄55.7岁，有缺血性脑血管事件的患者，其MES的检出率明显高于对照组(P<0.00001)，而且前循环部分或全部供血区梗死者比腔隙性脑梗死和TIA者高，认为TCD MES对大血管供血区梗死的MES检出率预测作用更优(即被检测到的可能性更高)。国内学者白向东等[32]报道，MES的检出率与急性缺血性脑卒中的梗死灶数量有一定的关系，单发梗死灶的检出率是38.3%，而多发梗死灶则高达68.8%(P<0.01)，认为这些均与颅内外大动脉粥样硬化有关，这一结果有待更多研究加以验证。Idicula等[33]报道40例平均年龄为70岁的缺血性脑卒中患者，同侧和对侧大脑中动脉的MES检出率均为25%，高龄、高NIHSS分值、颅内血管狭窄、脑栓塞是检出率高低的预测因子，但未发现检出MES对预后有预测意义。陈静[34]的TCD MES监测结果表明，患者存在颈部斑块、不稳定性斑块以及内膜增厚时的MES阳性率显著高于无以上情况患者的MES阳性率(P<0.05)。钱平安等[35]也得出同样的结论，并发现随着颈动脉硬化及狭窄程度的增加，MES的阳性率也呈上升趋势，而且大面积脑梗死患者的MES阳性率显著高于小面积脑梗死和TIA的患者。尹丽鹤等[36]研究了明确诊断为急性大动脉粥样硬化性脑梗死的患者100例，26例病灶侧大脑中动脉出现MES 20例(76.92%)，而非病灶侧大脑中动脉出现MES 6例(23.08%)(P<0.05)。

较早期(2000年)有学者[37]报道一项对大脑半球卒中的前瞻性研究结果，MES的检出率，在大动脉粥样硬化、心源性栓塞、隐源性卒中患者分别为20.5%、17.1%、5%，在腔隙性脑梗死患者未检出。

其他卒中类型：抗磷脂综合征(APS)能同时累及多血管供血区而引起缺血性脑卒中[38]。Specker等[39]首次观察到，APS患者MES的检出和有卒中病史之间、MES检出的数量与抗磷脂抗体的滴度之间密切相关。随后Rademacher等[40]的研究也得出了相同的结果。因此，TCD MES被推荐作为预测APS患者，特别是多血管供血区缺血性卒中患者未来血栓事件的评估工具。

MES监测能解释卒中的病因学以及防治的效果，但需注意监测时间。Aarli等[41]以六氟化硫微泡作为超声对比剂用于健康志愿者，研究微泡被TCD检测到的持续时间，发现微泡可于12～77 min内被检测到，之后逐渐减少至消失。该研究认为，如想检测卒中相关性的MES，至少也要监测这么长时间。

3.2.2 MES与急性缺血性脑卒中预后的关系

3.2.2.1 近期预后 李瑾等[42]分析了TCD MES监测结果与缺血性脑血管病进展的相关性，发现进展性脑梗死组的MES检出率比非进展性者阳性率高(12.7%vs.1.8%，P<0.05)。

最近(2020年)Bazan等[43]认为，脑卒中急性期MES的存在尚不清楚，其与卒中风险分层和患者预后相关性的作用和临床应用也尚未明确，故采用TCD来评价111例缺血性脑卒中发生48 h内MES的情况，研究终点是风险分层、发病率、死亡率、复发率，并随访6个月。MES与风险分层的相关性采用优势比获得，与卒中复发率、发病率、死亡率的相关性采用多元回归分析。结果显示，MES检出率为7%，并发现与症状性颈动脉病明显相关(P<0.001)，检出的时间更短(P=0.02)，复发时间也短(P=0.009)。因此，MES可作为卒中早期复发的预测因子。

2000年Serena等[37]就报道MES与早期卒中复发和更严重的卒中症状有关。另一项对125例缺血性卒中患者的研究[44]表明，发病后48 h有42%的MES阳性患者MRI DWI出现新的缺血病灶，而MES阴性患者仅有15%。

Kargiotis等[45]认为，TCD MES监测检测到栓子表明有微栓子进入颅内血循环，是隐源性卒中或复发性TIA，实时发现、定位、量化脑血栓形成的金标准，是卒中早期复发的独立预测因子，其操作无创、费用低廉，可床边进行，易重复。但也需注意，MES的检出与否及栓子负荷的高低，依赖于TCD的监测时长，抗血小板和抗凝的双抗治疗也会减少MES的检出率。大动脉粥样硬化型的急性缺血性脑卒中患者，他汀类药物预治疗也会降低MES的检出率及其负荷[46]。急性多供血区的血栓性脑梗死常与潜在的严重临床状况有关，包括高度“活性”的血栓基因等，这些状况会反过来又导致早期的高复发率。对这些临床状况作及早诊断、风险分层、积极治疗，从而预防继发血栓和临床病情恶化显得犹为重要，有助于更有效的定向治疗。

3.2.2.2 远期预后 TCD MES的检出率及其栓子负荷与急性缺血性脑卒中患者远期预后的关系的文献报道尚少。有学者[33]随访2年认为，在急性缺血性脑卒中的急性期检出MES不能提示脑梗死不良预后，也不能预测复发的可能；但这个研究是非对照研究，入组病例40例，平均年龄70岁。Jiang等[47]分析了TCD MES的检出率与不同TOAST分型远期预后的关系，结果显示，各型之间MES的检出率有显著的统计学差异(P=0.025)，MES的检出率与冠心病史(P<0.001)、抗栓治疗(P=0.045)、低密度脂蛋白升高(P=0.036)明显相关。值得提出的是，该研究还发现入院第1 d、第7 d的NIHSS和MES无关。

从TCD MES的发现并开始临床应用至今，已有比较长的时间跨度，在国外的研究热度比较高，主要涉及神经科，其次是相关的学科如心血管内科、内分泌科、肿瘤科等。国内做得比较少，且只有为数不多的大型医院和较小型医院开展。研究的热点多集中于颅内外血管病变和急性缺血性脑卒中的MES检出率及其与卒中病因、近期预后的关系，而且还存在争议；远期预后方面的研究明显缺乏。因此，TCD MES在急性脑血管疾病的应用，还需要更多的研究。