帕金森病冻结步态非药物性治疗的研究进展

朱砂，张丽

帕金森病(PD)是一种很常见的神经退行性疾病，随着年龄的增长发病率逐年增高。冻结步态(FOG)是PD患者常见的运动症状，被定义为尽管有行走的意愿，但前进过程中步伐短暂地、突然地中止或明显减少[1]，患者往往伴有“脚被粘在地上”的主诉。早期PD的FOG患病率为7%，随着疾病的进展，晚期PD的FOG患病率增加至60%[2]。研究[3-6]表明，FOG主要发生在启动、转弯、步行经过狭窄通道、执行双重任务以及焦虑等情况下。FOG增加了跌倒的风险，并严重影响了PD患者的生活质量[1,7]。当前FOG的治疗主要包括药物治疗、外科治疗、物理疗法以及作业疗法[8]。目前，药物治疗是PD FOG的首选疗法，但疗效有限[9]。本文结合近几年的相关文献，概述了目前PD FOG的主要的非药物性治疗方式、可能的机制，并且对各种非药物性治疗方式的疗效及不足进行了讨论。

1 无创性经颅刺激(NIBS)

NIBS在PD运动症状的治疗中受到了广泛关注，其包括重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)。研究[10-11]显示，NIBS对PD FOG有显著的改善作用。rTMS可以通过快速变化的磁场产生电流，激活位于头皮下方2～3 cm的皮质神经元。频率为10 Hz或更高的rTMS可以增强运动皮质的兴奋性[10]，而频率为1 Hz或更低的rTMS可以暂时抑制皮质的兴奋性[12]。tDCS提供连续电流调节膜的兴奋性并引起皮质兴奋性的转变，阳极tDCS通常可以促进皮质兴奋性[13]。

NIBS改善PD FOG的相关机制目前有两种学说。一种解释是基底神经节功能障碍引起的神经储备减少和自发性降低是FOG的主要病理生理机制[14]。NIBS可能通过皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路纠正基底神经节功能障碍。通过直接增加皮质兴奋性，NIBS可增加纹状体的活性并调节苍白球的抑制性冲动，从而改善FOG[14-15]。另一种解释是高频rTMS可以直接激活纹状体中的多巴胺能神经元，从而增加内源性多巴胺的供应。Khedr等[16]研究显示，在连续6 d的高频rTMS治疗后，血清多巴胺水平显著升高。PET相关研究[17]显示，高频rTMS刺激运动皮质，同侧背侧纹状体中内源性多巴胺的释放会显著增加。此外，rTMS还可以使与FOG和PD相关的异常脑功能连接正常化来发挥改善的作用[18]。

NIBS可以实现精准刺激，但具体刺激靶点仍存在争议。长久以来，初级运动皮质(PMC)被认为是rTMS治疗PD FOG的合适的刺激部位[10]，但有研究认为辅助运动区(SMA)可能是一个更合适的刺激靶点。Kim等[19]比较了rTMS刺激PD患者PMC和SMA的疗效，结果显示，与接受PMC刺激的患者比较，接受SMA刺激的患者FOG发作更少。在tDCS刺激中，同时刺激PMC和左背外侧前额叶皮质后，PD患者的FOG各项测试结果改善，而单纯刺激PMC或假刺激后则无明显改善[11]。此外，有研究[20]显示，rTMS和tDCS联合刺激组与高频rTMS和假tDCS刺激组FOG均得到改善，但两组之间的差异无统计学意义，仅联合刺激组患者执行功能得到显著改善。但上述研究的样本量均较小，NIBS治疗PD伴FOG的合适的刺激靶点以及刺激模式仍需进一步的研究。

2 脑深部电刺激(DBS)

DBS通过植入性电极对大脑神经核产生温和的连续电脉冲，被认为是晚期PD安全且行之有效的治疗手段，可显著提高PD患者的自我照顾能力。DBS对PD FOG的治疗已引起越来越多的关注。与传统的消融手术相比，DBS具有多种优势，包括微创、可控、可重复的打开和关闭以及可逆性。DBS的手术过程包括定位手术靶点、植入导线和微电极等，术后则定期调整刺激参数和多巴胺能疗法。

丘脑底核(STN)是DBS的重要靶点。基底神经节的超直接和间接通路均通过STN激活GPi和黑质网状部，经丘脑中继后，从而引起大脑皮质广泛区域神经元电活动的抑制。所以STN被认为是通路中重要的节点。关于STN-DBS刺激频率目前尚无定论。STN的高频刺激(HFS)主要改善左旋多巴敏感的PD症状，然而其在改善FOG等轴性症状方面效果较差[21]。虽然既往研究[22-23]显示，STN的低频刺激(LFS)可改善某些PD患者的轴性症状，但效果是短暂的。患者此后可能会出现震颤、僵硬和运动迟缓，症状的严重程度往往超过了LFS治疗FOG的最初获益，所以STN刺激对FOG的疗效仍存在争议。目前临床上的DBS标准治疗采用HFS或LFS恒定频率刺激，但也有研究[24]证实STN变频刺激可治疗PD FOG。采用变频刺激或许可以结合LFS和HFS的优点，避免缺点，但此方法缺乏与恒定刺激研究的比较。Karl等[25]研究了交错-连接新刺激模式，其应用了2个重叠的LFS程序，重叠区域接收了每个程序的2倍频率，实际上相当于HFS。非重叠区域被认为可以减少步态/平衡障碍，而重叠区域旨在控制肢体运动症状，该研究表明在交错-连接新刺激模式治疗的PD患者步态冻结问卷评分相比HFS传统刺激模式更佳。Chenji等[26]采用随机和双盲方法比较了双侧与单侧STN刺激，证实了双侧刺激对于步长和双下肢支撑时间有更大的改善。

脚桥核(PPN)是中脑运动区的重要组成部分，与基底神经节有紧密的纤维连接，并在调节步态和姿势中起作用。研究[27]表明，PD FOG与PPN功能连接网络异常有关，主要影响皮质-脑桥-小脑通路和视觉相关颞区。PPN在FOG的发病机理中起关键作用，可作为DBS的重要治疗靶点。所以，PPN-DBS可能是重度轴性症状患者的不错选择，尤其是对STN反应较差的PD患者。但PPN刺激仍然存在争议。一项纳入6例PD患者的随机双盲研究[28]表明，单侧低频(50～70 Hz)PPN刺激术后3个月和12个月时FOG和摔倒发生率明显降低。双侧PPN刺激对于FOG的改善亦被广泛关注[29]。急性PPN刺激可改善患者步态和平衡功能，但不能改善运动障碍，而慢性PPN刺激可显著改善跌倒发生率[30]。临床上通常认为低频PPN刺激效果更好，但是缺乏高频和低频PPN刺激比较的研究。

3 脊髓电刺激(SCS)

SCS作为治疗慢性疼痛患者的微创神经调节策略已数十年，其不良反应率相对较低[31]。2009年Fuentes等[32]研究表明，SCS可显著改善多巴胺缺乏小鼠的运动能力，故考虑SCS可能可以治疗PD FOG。SCS调节步态的机制尚未完全明确。有研究[33]认为，SCS可能通过影响在步态起始中起重要作用的SMA神经元放电改善步态。也有其他学者[34]认为，正常步态需要在向前迈出的每一步之前对姿势调整进行精确协调，即预期姿势调整(APA)，FOG可能与APA缺陷有关。SCS可能通过破坏苍白球对丘脑和SMA的异常抑制作用[35-36]，调节SMA，改善APA[33]，并促进步态启动来改善FOG。

最近一项研究[37]将电极植入患者上胸段(T2～T4)的硬膜外腔，4例PD患者的高频SCS耐受性良好。结果表明，300 Hz/90 μs SCS可使步态和FOG明显改善；且6个月后FOG问卷得分(7.8±0.9)显著低于基线值(17.8±0.9)，患者FOG明显改善。在另一项研究[38]中，5例有严重步态障碍和FOG的男性PD患者接受了6个月的胸段脊髓刺激(300～400 Hz/30～130 μs)，其FOG、平均步长、步速均显著改善。SCS的刺激频率的相关研究[37]显示，300 Hz的SCS可有效减少APA的持续时间，并减少FOG时间；相反，60 Hz的SCS无法改善步态和APA。

4 无创性迷走神经刺激(VNS)

VNS既往被广泛应用于偏头痛、难治性癫痫和抑郁症的治疗。近期有报道[39]称，给予PD啮齿动物模型VNS 10 d，可改善其运动能力。可能的机制是，PD患者蓝斑中去甲肾上腺素能神经元在黑质多巴胺能神经元之前退化，VNS激活蓝斑去甲肾上腺素能神经元并减少促炎标志物，从而增强去甲肾上腺素能效果。因此，有研究通过手持式无创VNS装置(gammaCORE)对12例PD FOG患者左迷走神经进行VNS治疗(每次刺激120 s，间隔15 min)，VNS后15 min患者的转弯步数得到了改善[40]。

5 外部提示

外部提示是包括通过提供明确的时间或空间运动目标来增加知觉的多种手段[41]。视觉提示通过在地板上绘制的规律的横向线，改善PD患者的步态，但转换为有效的视觉提示设备(VCD)很困难。曾有学者[42]在普通鞋上安装了产生横线的激光，通过脚后跟撞击地面激活对侧脚底下方的开关，激光线出现在对侧即将进入摆动阶段的脚前，在行走过程中将提示交替传递到每只脚，精确调整患者的运动。激光鞋具有两个显而易见的优势：(1)它代表了闭环VCD，可能比开环设备更有效[43]。闭环VCD可在确保恒定规律性的同时为个人提供根据其自身运动和步频调整的感觉信号。(2)激光鞋具有在日常生活中使用的潜力。Barthel等[44]证实，使用的激光鞋后，21例PD FOG患者药物“关”期和“开”期FOG发作次数均显著减少。药物“关”期冻结时间百分比显著降低56.5%，“开”期减少51.4%。有研究[45]提出基于智能眼镜的步态辅助系统，可以持续监测PD患者的步态以监测FOG，当监测到FOG时，它会在眼镜上投射视觉图案，就好像图案实际上在地板上一样。该系统在检测 FOG 发作方面达到了92.86%的准确率，并且将PD患者的步速和步幅分别提高了15.3%～37.2%和18.7～31.7%。激光腰带提示设备也能起到类似的作用[46]。

听觉提示是另一个重要选择。Zhao等[47]用谷歌眼镜的定制应用程序在实验室环境中评估了有节奏的视觉和听觉提示(节拍器、闪光灯和光流)对PD伴FOG患者步态的影响发现，在有提示的情况下，患者的FOG无明显减少，但步态模式稳定，特别是在复杂的行走过程中。节拍器比有节奏的视觉提示更有效，也更受欢迎。Spildooren等[48]在交叉临床试验中比较了听觉提示、注意策略或不干预的效果发现，仅听觉提示能够显著减少FOG发作次数。Ginis等[49]评估了三种类型的听觉提示(连续提示、智能提示和智能反馈)发现，连续提示可以提高步态稳定性。

6 总结与展望

本文总结了PD FOG的非药物疗法，包括NIBS、DBS、SCS、VNS和外部提示。DBS和SCS可以显著改善晚期PD患者的FOG，虽为有创介入手术，但其具有损伤小、恢复快等优点，但刺激参数、方法和长期有效性仍有待进一步研究。NIBS、VNS和外部提示具有很高的安全性和有效性，临床应用潜力强，但对PD FOG的治疗仍缺乏大样本、多中心的研究。