慢性阻塞性肺疾病气道黏液淤积及治疗的研究进展

邓艳 江德鹏

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)影响着全球近2亿多人，目前被认为是全球第3位死亡原因[1]。在我国确诊慢阻肺的人数接近1亿，占40岁以上人口的约14%[2]。然而，由于吸烟人口低龄化、全球人口老龄化、环境问题等，慢阻肺的患病率正在不断增长。

因为气道黏液淤积而出现典型咳嗽、咳痰症状的慢阻肺患者已被报道存在着更频繁的急性加重次数，更差的生活质量及预后[3]。任何使患者更容易清除气道黏液的干预措施都可能对患者的主观感受带来积极影响。由此，阐明慢阻肺患者气道黏液淤积的机制及寻求更好的治疗办法具有重要意义，本文就上述相关方面的研究进展作一综述。

慢阻肺患者气道黏液淤积形成的机制

在健康个体中，受外界刺激后，气道内少量的杯状细胞及黏液下腺可分泌黏蛋白(mucoprotein,MUC)、水分子、碳水化合物等组成气道黏液，其中95%以上均为水分子。黏液、微生物或刺激物颗粒、募集进入气道内的免疫细胞分泌的免疫球蛋白等混合成团后，被黏膜上的纤毛传输系统通过纤毛的连续摆动而移向口咽，排出成痰。黏液中的MUC、免疫球蛋白等产生的渗透、免疫屏障保留了足够的水分，具有一定黏弹性，使得纤毛运动保持协调性的同时，也阻碍外界微生物黏附。而慢阻肺患者由于受到长期的外界刺激(如香烟等)，气道内MUC成分含量高且分子之间交联紧密，运输速度缓慢[4]，其黏液分泌及纤毛运输之间的平衡已被破坏。

这种失衡即是气道黏液高分泌状态及纤毛清除机制受损，也是最终导致慢阻肺患者气道内黏液淤积形成的两大主要机制。

一、气道黏液高分泌状态

1 EGFR/NF-κB信号通路

经香烟、细菌脂多糖刺激后，气道上皮细胞的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)通路可磷酸化，进而诱导转录因子NF-κB活化并进入细胞核内，调节MUC表达的决定基因(如KRAS基因)过度转录，最终表现MUC过度分泌，且棒状细胞向杯状细胞化生[5]。此外，慢阻肺患者气道内存在着过量的中性粒细胞外网状陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)，一种由中性粒细胞凋亡后外漏的DNA链与特征蛋白组合形成的特殊结构。在体外实验中被证实同样可上调NF-κB信号通路，并诱导巨噬细胞释放多种促炎因子[6]。

2 WNT/β-连环蛋白信号通路

经典的WNT/β-连环蛋白信号通路在调控呼吸道细胞增殖和分化，组织形态发生过程中的作用被充分得到肯定。而Kim[7]等人发现该通路的重要受体，酪氨酸激酶RYK受体的表达，与健康供体相比，在慢阻肺患者的气道上皮细胞上表达更少。且其进一步证实在体外实验中RYK受体基因敲除后的气道上皮可表现出明显的杯状细胞增生及黏液分泌增多。这说明WNT/β-连环蛋白通路在气道黏液高分泌中可能存在负性调控作用，而在慢阻肺患者中此通路受到了抑制。

3 microRNA-mRNA调控网络

Tasena[8]等人对比存在明显痰量增多的慢阻肺患者的气道上皮细胞内mRNA分布后，发现MUC基因表达中存在着microRNA-mRNA调控网络。而成纤维细胞可能利用着自身细胞内MUC相关基因(约含70%)转录并外分泌microRNA(经杯状细胞胞吞噬)，间接促进MUC基因转录。

4 纤毛清除受损

香烟、病菌侵袭可致慢阻肺患者气道上皮内的柱状细胞数目减少、纤毛缩短或摆动障碍[9]，尤其部分病菌可直接附着在细胞纤毛上(如鲍特氏菌属)，产生持续作用并破坏气道表面的菌落平衡。铜绿假单胞菌分泌的绿脓杆菌素，被发现可引起支气管收缩，降低气道黏液运输和纤毛清除速度[10]。

上述气道黏液高分泌及纤毛运动障碍，合并减少的呼气流量，慢性消耗状态等继发肌力(特别是呼吸肌群)减弱，最终形成气道内黏液淤积，与微生物感染之间形成互为因果的恶性循环。

慢阻肺患者气道黏液淤积的治疗

目前常见的有两类方式减轻慢阻肺患者气道内黏液淤积：1)使用药物抑制黏液生成、或促进黏液溶解、稀释；2)通过物理治疗等非药理疗法降低黏液与气道壁附着度或直接抽吸黏液。然而，对于已确诊慢阻肺或正处于“早期慢阻肺”阶段的患者而言，成功戒烟是减少气道黏液产生并淤积的最重要的措施。

一、专业戒烟干预

确诊慢阻肺的患者继续吸烟的死亡率几乎成倍高于戒烟者，而戒烟可有效改善患者症状及预后。但国内外调查报告显示近50%的慢阻肺患者选择继续吸烟，35%左右的患者从未尝试戒烟[11]。

目前一线戒烟药物方案如安非他酮、尼古丁替代疗法(NRT)、伐尼克兰，均可有效地促进慢阻肺吸烟者的戒烟，其成功率与普通吸烟人群相当[12]。但由于慢阻肺患者对烟草依赖较重，初次戒烟后复吸率仍较高，因此吸烟的慢阻肺人群符合我国戒烟指南[13]中强调需使用多种干预方法联合，并进行多次随访的戒烟群体。目前NRT或伐尼克兰联合行为干预[14]、5A+5R模式，通过戒烟门诊、戒烟热线及在通讯平台(如微信等)随访后，已在慢阻肺患者戒烟治疗中取得了一定成效，期待进一步临床普及。

二、药物治疗

1 黏液溶解剂

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)可通过自身结构里的巯基，还原MUC分子间的共价二硫键、脓性痰中的细菌DNA链及清除气道内活性氧，临床常用于慢阻肺患者化痰治疗。但一项纳入42例重度慢阻肺患者的前瞻性随机对照实验[15]中，对比常规治疗基础上额外接受每日3次200mg NAC治疗，或安慰剂治疗的患者，其症状、肺功能改善及急性加重频率均未见明显差异。

有实验探究NAC失效原因[16]时发现NAC本身结构中的巯基发挥作用的最优pH(9.5)较正常气道(7.0～7.2)更偏碱性，因此99%的NAC在气道内处于非活性形式。虽然随着时间改变这些NAC可循环至活性状态，但要求其长时间停留在气道表面以完成转变，而据此改良制作的新型黏液溶解剂P3001，对比NAC干预，可在慢性黏液阻塞性的动物模型中展现更高效的还原效果及更长的气道停留时间，并可使黏液分泌减少，但目前该药物未见大型临床实验报告。

2 MUC生成抑制剂

糖皮质激素可通过与MUC转录过程中的糖皮质激素受体及反应元件结合，以减少MUC生成[17]。但其治疗作用与相应的感染风险增加的矛盾使其在慢阻肺治疗的应用受限。糖皮质激素这种利弊共存机制可能是由于损害了机体抗病毒免疫反应或抑菌肽生成，从而导致病毒清除延迟、细菌负荷增加，甚至继发气道黏液过度分泌。而在慢阻肺模型小鼠中加入干扰素、抑菌肽干预后，这些副反应被观察到可以逆转[18]，提示在抑制黏液分泌中，糖皮质激素与免疫抑制剂相关的不良反应存在新的联合治疗方向。

利肺植物的提取成分如提取自决明子的美决明子素(Obtusifolin)[19]，桉叶属的桉叶醇(Cineole)[20]，被发现也同样具有抑制转录因子NF-κB的活化，进而抑制MUC生成的作用，且免疫抑制风险较低。但此类药物的萃取技术完善仍是其临床普及的关键。

3 黏液稀释剂

高渗盐溶液可通过渗透作用增加气道内水分而稀释黏液，达到促排的目的。在一项持续8周的慢阻肺患者肺康复训练中，使用3%高渗盐水组较普通盐水组取得了更好的症状改善及运动能力提升[21]。此外，俞创木酚、碘化甘油等刺激性祛痰药可直接或间接刺激气道液体分泌从而稀释黏液。但上述药物均有一定程度的刺激支气管痉挛、咳嗽等副作用。

4 靶向药物

磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂可抑制多种炎症细胞内环腺苷酸生成，从而恢复纤毛细胞摆动的能力，在多种呼吸道疾病(如慢阻肺和哮喘)中发挥抗炎和促排黏液的作用。口服后产生系统作用的剂型罗氟司特已被批准用于患有重度慢阻肺的患者，并被发现可干扰中性粒细胞募集于气道内的过程[22],且可通过恢复胞内激素受体表达以提高糖皮质激素在慢阻肺中的有效性[23]。而在患有慢阻肺和慢性支气管炎的三联疗法中，吸入型PDE-4抑制剂CHF6001可显著调节肺部而非血液中的关键炎症靶点(如抑制NF-κB活化)[24]，同时将不必要的全身性副作用降至最低。

脱氧核糖核酸酶(Dnase)作为可有效将NETs中的DNA链切断的酶类药物，目前已在国外被用于治疗近60%的囊性纤维化患者，用以降低患者气道黏液浓稠度并减缓肺损伤程度。由于慢阻肺患者气道内也被发现存在着过多的NETs，因此Dnase在慢阻肺中的治疗作用也受到了关注。目前Zou等人[6]已证实Dnase干预后的慢阻肺动物模型肺内MUC基因表达减少，且杯状细胞化生受抑制，但仍需大型临床实验证实其安全性及有效性。

三、非药理疗法

1 气道廓清技术

气道廓清技术(Airway Clearance Therapy,ACT)指运用外部力量操控呼吸气流速度、胸廓及肺容积改变，使得气道内的黏液直接脱离气道壁，移向口腔从而祛除。据一项澳洲的ACT使用调查报告显示，60%以上的急性加重期慢阻肺患者均会接受5～20分钟的ACT治疗[25]。目前常见的气道廓清技术包括：主动循环呼吸技术、高频胸壁震荡、振动正压呼气、呼气流速加速、手法/体位排痰等，其中大部分项目需要在呼吸治疗师指导下使用特殊仪器进行。

非机械装置的技术如主动呼吸循环技术，患者需在呼吸治疗师指导下进行交替的呼吸、胸廓控制改变，以松解与气道黏附紧密的黏液。一项纳入390名慢阻肺患者的系统回顾，显示自主呼吸循环技术与常规护理比较可明显改善患者肺功能及血气分析指标[26]。配有机械装置的技术如呼气流速加速，要求患者治疗时配戴专业的呼气加速装置并监测肺功能，利用局部的负压，可有效改善重度慢阻肺患者咳嗽呼气峰值流量，最大吸气压力等[27]。总体而言，影响ACT选择的最常见因素为患者的理解力与熟练度，呼吸困难程度及获得资源/设备的机会。

2 纤支镜肺泡灌洗技术

此外，纤支镜肺泡灌洗技术因其可视化优点，能精准地在气道内局部反复抽吸、灌洗以清除气道黏液、稀释炎症因子，并获得较普通痰培养更少污染的黏液标本，故而在呼吸道疾病中广泛运用。但该技术受限于仪器本身管径，远端小气道的黏液无法有效清除，若单纯增加灌洗次数可能导致感染、出血等风险增加。有实验证实气道廓清技术联合纤支镜肺泡灌洗技术可有效改善重症肺部感染者症状及缩短ICU入住时间[28]，可能为慢阻肺合并肺部感染的患者提供新的治疗思路。

3 体外膈肌起搏技术

近年来，随着肺康复技术不断成熟，其在改善慢阻肺患者呼吸困难症状、生活质量评分方面的作用得到肯定。属于肺康复治疗方法的体外膈肌起搏技术，可通过低频电流刺激患者膈神经，引起膈肌规律地收缩及舒张，改善膈肌局部血液循环，提升长期缺氧及肺气肿压迫条件下的膈肌运动能力，进而增加患者通气量并缓解呼吸肌疲劳。目前在短期改善患者的排痰能力、呼吸困难程度及优化生活质量方面均有报道[29]。但膈肌基线水平较低的患者可能需要更多的时间才能达到理想疗效。

总结及展望

慢阻肺以其反复的症状、逐渐加重的气流受限及联合药物治疗的高昂费用，给无数患者及其家庭带来了严重负担。然而，慢阻肺患病人群的呼吸道症状往往起病缓慢，有人发病却不自知，或确诊后仍旧维持吸烟、燃烧生物燃料的旧习，这些对待疾病的不重视和未足够的重视，均是导致慢阻肺发病率与死亡率久居高位的原因。如何更好地宣传慢阻肺防治及科学戒烟，获得更多高危人群的关注，并积极研发新的气道黏液抑制药物、专业气道管理技术等，是今后改善慢阻肺群体症状及预后应积极努力的方向。