药物性胆汁淤积的诊治进展

王铭杰 陈立

药物性肝损伤是临床常见的肝病类型之一，根据损伤的靶细胞类型，可分为肝细胞型、胆管细胞型和混合型，这3种类型又可表现为不同的临床表型，其中以胆汁流失衡为核心的胆汁淤积最为严重，包括胆汁淤积肝炎和轻微胆汁淤积[1]。最近一项来自国内308家医院的大型流行病学调查结果显示，在住院的药物性肝损伤患者中，胆汁淤积型约占20.31%[2]。药物诱导的胆汁淤积具有相对独特的临床过程，本文主要从发病机制、危险因素、临床表现与分型、诊断与治疗等方面阐述近年来的研究进展。

一、药物性胆汁淤积的发病机制

药物可通过改变胆汁酸转运蛋白、肝细胞和胆小管的功能而触发胆汁淤积。在肝细胞的基底侧分布有摄取转运蛋白如钠离子依赖牛磺酸转运蛋白(NTCP)和有机阴离子转运蛋白(OATPs)及输出转运蛋白如多药耐药相关蛋白1(MRP1)、多药耐药相关蛋白3(MRP3)和多药耐药相关蛋白4(MRP4)；在胆管侧分布有输出转运蛋白如胆盐输出泵(BSEP)、多耐药相关蛋白2(MRP2)和多耐药蛋白3(MDR3)[3-4]。这些转运蛋白不仅负责胆汁酸、磷脂、激素等分子的转运，也参与药物的摄取与排泄。药物可通过抑制转运蛋白活性、减少其表达和(或)改变其亚细胞定位影响胆汁酸转运功能，从而导致胆汁淤积，其中BSEP作为肝细胞排泌胆汁酸的关键限速蛋白，是许多导致胆汁淤积药物的主要作用靶点[5]；其次，药物可通过改变肝细胞骨架结构、破坏紧密连接、降低细胞膜流动性影响肝细胞极性和功能；再次，药物可通过改变胆小管的收缩或扩张的自主节律运动影响胆小管的分泌功能。这些因素均可导致胆汁淤积，随后触发两类细胞反应，即退行性反应和适应性反应[6]。退行性反应包括线粒体损伤、内质网应激伴非折叠蛋白反应和氧化应激等。毒性胆汁酸如鹅脱氧胆酸盐淤积可诱导线粒体快速片段化、线粒体膜通透性增加等引起线粒体损伤。线粒体DNA和氧化活性簇的释放活化了Toll样受体9和炎症小体，释放炎症介质，启动炎症反应，导致细胞死亡。适应性反应主要通过活化核受体减少胆汁淤积。胆汁酸可以作为信号分子通过活化法尼醇X受体(FXR)、孕烷受体(PXR)、组成型雄烷受体(CAR)、维生素D受体(VDR)和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARα)等核受体，通过增强Ⅰ相和Ⅱ相生物转化，促进胆汁酸在肝细胞内的解毒，同时上调BSEP、MRP2和MDR3等转运蛋白活性，促进胆汁酸向肝细胞外排泄。

二、药物性胆汁淤积的危险因素

年龄是药物性肝损伤临床表型的一项重要影响因素，老年人更易表现为胆汁淤积型肝损伤[7]。越来越多的证据表明，遗传易感性在胆汁淤积型肝损伤中发挥了重要作用，尤其是某些以肝细胞胆汁酸转运蛋白作为代谢通路的药物。ABCB4基因缺陷者易对口服避孕药物、抗精神病药物、某些化疗药物、抗生素和他汀类药物发生胆汁淤积[8]。ABCB11基因p.V444A多态性与肝细胞BSEP表达相关，一项小样本量研究结果显示，AA基因型在胆汁淤积型肝损伤患者中的频率显著高于肝细胞损伤型患者，携带AA基因型者发生药物性胆汁淤积的风险增加3倍，因此推测某些抑制BSEP活性的药物如利福平、环孢菌素、格列本脲、曲格列酮在AA基因型携带者中更易发生胆汁淤积[9-10]。然而体外研究结果发现，p.V444A多态性并不影响BSEP对甘胆酸和牛磺胆酸的转运[11]，因此该等位基因多态性对胆汁淤积的影响仍需进一步研究。最近研究报道HLA-B*35:01等位基因是中药何首乌发生药物性肝损伤的易感基因[12]。

三、药物性胆汁淤积的临床特征与分型

药物性胆汁淤积常有一些肝细胞损伤常见的临床症状，如乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹部不适等，可伴或不伴黄疸。皮肤瘙痒具有相对特征性，也是患者就诊的常见首发症状。症状可持续数周甚至数月，可表现为急性或慢性肝损伤，少数患者可慢性进展至肝衰竭，罕见病例可引起胆石症或继发性胆管硬化性胆管炎(PSC)；个别情况下，可出现肝外症状，如阿莫西林克拉维酸钾可引起急性间质性肾炎。

根据临床表现、生化和病理学特征，药物性胆汁淤积可以分为以下4型[13]：

1.急性药物性胆汁淤积不伴肝炎：临床表现为流感样症状，如乏力、厌食、恶心、精神萎靡等，生化表现为高胆红素血症，碱性磷酸酶(ALP)<3倍正常参考值范围上限(ULN),ALT/AST升高1～8倍ULN；病理学上表现为胆小管扩张伴少量胆汁管型，特别是在小叶中央区，没有或仅有极少炎症或坏死。代表性药物包括合成类固醇、雌激素、他莫昔芬、硫唑嘌呤等。

2.急性药物性胆汁淤积伴肝炎：临床表现为流感样症状、过敏、右上腹部疼痛等，生化表现为高胆红素血症，ALP>3倍ULN,ALT/AST升高2～10倍ULN；病理学表现为肝细胞坏死，早期汇管区炎症伴或不伴嗜酸性粒细胞浸润。代表性药物包括异烟肼、甲基多巴、大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药、非甾体抗炎药等。

3.急性药物性胆汁淤积伴胆管损伤：临床表现为嗜酸性粒细胞增多、肾功能损伤、Steven-Johnson综合征、持续黄疸(时间常>6个月)，可进展为胆管缺失综合征(VBDS)。生化表现为高胆红素血症，ALP>3倍ULN,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)水平升高，ALT/AST升高2～10倍ULN；病理学表现为胆管内充满大量胆汁管型，散在脂肪变性，肝细胞损伤很少或没有。代表性药物包括卡莫司汀、毒素(百草枯、亚甲基双苯胺)、氟氯西林、阿莫西林克拉维酸、金制剂等。

4.慢性药物性胆管病：临床表现多样，包括从轻度非特异性的胆管损伤到VBDS和罕见的继发性PSC。生化表现可从无症状的ALP或γ-GT水平升高到高胆红素血症，ALP>3倍ULN,γ-GT升高，ALT/AST升高2～10倍ULN和高胆固醇血症；病理学表现从轻度胆管上皮细胞排列紊乱到汇管区小叶间胆管或隔胆管减少>50%或消失。其中VBDS并非少见，一项研究纳入363例肝活检证实的药物性肝损伤，其中26例(7%)为VBDS，最终5例患者死亡，2例患者接受肝移植，预后与胆管缺失程度密切相关。引起VBDS的药物最多见于阿莫西林克拉维酸、替莫唑胺、阿奇霉素和中草药[14]。药物诱导的继发性PSC往往黄疸持续时间长，ALP升高更加显著。一项研究纳入106例药物性胆汁淤积患者，其中10例经磁共振胰胆管造影(MRCP)检查诊断为继发性PSC，相关药物包括阿莫西林克拉维酸、七氟醚、英利昔单抗、阿托伐他汀和文拉法辛[15]。近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，程序性死亡受体(PD)-1抑制剂引起的继发性PSC也日益增多，在临床上需引起重视[16]。

四、药物性胆汁淤积的诊断与鉴别诊断

药物性胆汁淤积的诊断仍然具有挑战性，详细的病史问诊是诊断的前提和基础。然而，在临床实践中，由于病史的回忆偏倚及药物应用史的复杂多样，立即做出药物性胆汁淤积的诊断并不容易，通常需要结合生物标志物、影像学和病理学综合分析，排除其他可能导致胆汁淤积的疾病包括自身免疫性胆汁淤积、遗传代谢性胆汁淤积等。Roussel-Uclaf因果关系评估量表(RUCAM)在判断药物和胆汁淤积之间的因果关系上不失为一种简便有效的诊断工具，但RUCAM量表对再次用药的赋值较高，中草药的肝损伤数据库难以获得，不同临床医生之间的评分差异明显，因此RUCAM评分量表对于某些药物尤其是中草药的因果关系评估仍需要优化[17]。传统的临床生化检查尽管缺乏特异性，但通过计算R值有助于快速判断药物性肝损伤的类型。近年来，转录组、代谢组和基因组等组学技术为寻找早期、特异和敏感的新型标志物提供了可能，但目前的研究结果提示组学标志物并未显示出较传统标志物具有灵敏和特异的优势[18]。肝脏病理组织学检查在药物性胆汁淤积中具有重要的诊断和鉴别诊断价值。胆汁淤积型肝损伤患者在病理上表现为肝3区胆小管和肝细胞胆汁淤积，且程度往往较重，而胆管缺失、门静脉病、肝窦扩张、结节再生性增生也更为常见[19]。

五、药物性胆汁淤积的治疗

总的来说，药物性肝损伤的治疗原则是立即停用可能的损肝药物，避免再次暴露，保护胆管细胞和肝细胞、减轻胆汁淤积及对症处理。然而在临床实践中，由于用药的复杂性，有些损肝药物并不能及时地被识别，导致某些患者在发病后仍持续受到药物的损伤。在某些极端情况下，有些肝损伤药物无有效的替代药物，停药可能加重原有疾病，使得临床决策尤为棘手。

熊去氧胆酸具有保护受损胆管细胞免于疏水胆汁酸毒性、刺激胆管细胞碳酸氢根离子、促进胆汁分泌、参与转运蛋白的转录调控和翻译后修饰等作用，已经广泛用于各种类型的胆汁淤积性肝病，有助于缩短药物性胆汁淤积的时间[20]。腺苷蛋氨酸是衍生自甲硫氨酸的内源性物质，参与转甲基、转巯基和生物转化等过程，可减轻肝细胞损伤，改善化疗药物引起的肝内胆汁淤积[21]。消胆胺、抗组胺药物、利福平等可以用于减轻胆汁淤积引起的皮肤瘙痒。

近年来，核受体激动剂在药物性胆汁淤积的治疗价值日益受到重视。核受体调节配体激活的基因转录因子网络，清除胆汁淤积中潜在的毒性胆汁成分。FXR在胆汁酸稳态平衡中发挥了重要作用，在药物性胆汁淤积时FXR可出现功能失调。奥贝胆酸是一种FXR激动剂，被批准用于原发性胆汁性胆管炎的二线治疗。奥贝胆酸等FXR激动剂可通过抑制胆汁酸合成和增加胆汁酸输出减少肝内胆汁酸含量、增加磷脂和碳酸氢根的分泌改变胆汁酸构成等一系列协同机制，有望成为药物性胆汁淤积的重要治疗药物[22]。利福平除了可减轻瘙痒以外，还可作为PXR激动剂，通过诱导CYP3A4、UGT1A1和MRP2，增强胆汁酸的解毒和胆红素的分泌，从而降低胆汁中脱氧胆酸、石胆酸及血清胆红素水平；其次可以通过抑制限速酶CYP7A1，减少胆汁酸合成。苯巴比妥可作为CAR激动剂，通过诱导胆汁酸和胆红素的Ⅰ相羟化和Ⅱ相结合，促进其解毒，并协同上调MRP3和MRP2活性，分别促进胆汁酸和胆红素向细胞外输出[23]。利福平和苯巴比妥均不影响基底膜侧NTCP和OATP对胆汁酸的摄取及胆管侧BSEP对胆汁酸的输出。一项真实世界研究结果显示，利福平在治疗胆汁淤积引发的瘙痒中大约5%患者出现肝功能损伤，总体上仍然是安全的[24]。PPARα激动剂非诺贝特可上调MDR3，增加胆汁磷脂的分泌，协同上调MRP2、MDR1、NTCP、ASBT和UGT1A1等一系列基因，增加胆汁酸的排泄；同时还可以抑制核因子(NF)-κB信号通路改善炎症[25]。

自噬失调与许多肝脏疾病有关，近年来研究表明，胆汁酸和胆汁酸受体FXR参与了肝脏自噬的调节。在胆汁淤积性肝损伤的早期，自噬可能由于细胞器应激和氧化应激等刺激而被激活。在胆汁淤积损伤的适应期后，胆汁酸对自噬体与溶酶体融合的抑制作用占主导地位，导致自噬受损[26]。在这种慢性状态下，刺激自噬可能可以改善胆汁淤积。在ABCB11突变的斑马鱼模型中发现，mTOR抑制剂雷帕霉素可以上调自噬并增加MRP1的输出来改善胆汁淤积[27]。在胆管结扎导致胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中发现自噬上调，氯喹抑制自噬后增加肝损伤和肝细胞凋亡，而雷帕霉素激活自噬可降低胆汁淤积性肝毒性[28]。因此，通过增强自噬可能是减轻胆汁淤积性肝损伤的一种治疗策略，需要进一步在临床试验中探索。

糖皮质激素在药物性肝损伤中的应用仍存在争议。中国药物性肝损伤诊疗指南指出，糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫现象严重且停药后生化指标改善不明显或继续恶化者[29]。此外，糖皮质激素可明确用于免疫检查点抑制剂引起2级以上肝损伤以抑制过激的免疫应答[30]。动物实验发现，在胆汁淤积小鼠模型中发现升高的胆汁酸可以通过抑制5β-还原酶减少糖皮质激素的清除，其程度足以抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴活性[31]。内源性糖皮质激素升高会加剧小鼠急性胆汁淤积相关的肝损伤和高胆固醇血症[32]。在小鼠模型中给予糖皮质激素处理，可以通过糖皮质激素受体与FXR相互作用，并降低FXR转录活性从而促进肝内胆汁淤积[33]。从临床角度看，尽管少数病例报道显示糖皮质激素治疗有效，但目前仍缺乏糖皮质激素治疗胆汁淤积性肝损伤的随机对照研究，至少糖皮质激素治疗对药物诱导的胆管缺失综合征无效[14]，糖皮质激素治疗的潜在风险和获益仍不明确，因此如无明确适应证，不推荐糖皮质激素用于治疗胆汁淤积型药物性肝损伤。

六、总结与展望

药物性胆汁淤积是临床常见但处理较为棘手的肝脏疾病，除详细了解可能的致病药物之外，特别应当关注患者的遗传背景，有条件者应进一步深入挖掘潜在的胆红素/胆汁酸转运蛋白的基因突变情况。尽管核受体激动剂在原发性胆汁性胆管炎等疾病中取得较好的疗效，但由于一些核受体激动剂如利福平、非诺贝特本身具有潜在的肝毒性，其在药物性胆汁淤积中的疗效和安全性仍需进一步验证，在临床应用中仍需严格把握适应证。