母婴分离对神经发育和抑郁症发生发展的影响及相关机制研究

周麟，吴作天，王高华，肖玲，王惠玲

抑郁症以情绪低落、快感缺乏、兴趣减退为主要特征，发病率高，给个人、家庭、社会带来沉重负担。全球疾病负担研究数据显示抑郁症已成为非致命性神经精神疾病中最严重的疾病负担，预测到2030年将在所有疾病负担中排名前三[1]。抑郁症的防治工作是人口与健康领域亟需解决的重大问题，阐明其病因和发病机制以及寻找有效的治疗措施具有重大意义。

早期生活经验在心理发展中起着重要作用。在儿童早期发育阶段，父母不同程度的忽视与虐待影响了儿童的神经发育过程，使其成年后患抑郁症的风险增加[2]。研究发现婴幼儿时期发生不良事件会阻碍神经发育及成熟，导致永久性脑损伤和精神疾病(如抑郁症、焦虑症等)[3-4]。在啮齿动物中也发现，幼崽未断奶时期经历的密切母性护理行为对其正常的神经发育起着重要作用，且长时间的母婴分离阻碍幼崽的神经发育过程，使幼崽在成年后对应激的敏感性增加，从而增加其罹患抑郁症的风险。本文对国内外实验室在这方面的一些工作进行综述。

1 母婴分离后的行为改变

哺乳动物在哺乳过程中，母亲通常会将幼崽放置在自己的身体下方，使他们附着在乳头上进食，这种哺乳方式称为筑巢式哺乳。除哺乳外，母亲还通过舔毛、拱背、梳理等方式给予幼崽触觉刺激，这种母婴接触及哺乳有助于维持幼崽正常的心率及大脑功能、结构[5]。

啮齿动物早期母婴关系的改变会对日后子代的行为及神经内分泌产生长期影响。研究者为了模拟母婴分离，常将幼崽从母亲的笼子中取出并放置在单独的笼子中隔离，每天反复操作直至子代断奶，其中根据分离时间的不同，将母婴分离分为短暂分离和长时间分离[6]。母婴分离后，分离的幼崽心率降低，而母亲筑巢时间变短、筑巢行为变频繁，对幼崽舔毛、拱背等密切接触增加。长时间分离的子代成年后，发现其在矿场实验中表现为探索性行为降低，焦虑样行为增加，如旷场中排尿和排便增加；在孔板试验中也出现相应的探索性行为降低[7-8]。因此，长时间分离的子代未接受足量的触觉刺激，成年后抑郁样行为及焦虑样行为增加，这表明长时间中断子代与母亲的接触会对子代的神经发育产生负面影响[9]。

2 母婴分离后下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的改变

母婴接触及哺乳过程能减少HPA轴应激反应。啮齿动物幼年时期接受刺激会产生较低的肾上腺皮质反应，这种反应能够使动物在成年期接受刺激时引起强烈的反应[10]。早期母婴分离的处理对HPA轴应激反应的长期影响是不同的，其差别主要取决于母体分离的持续时间，其中较长时间的分离对发育中的动物有害。与未经历母婴分离的子鼠相比，分离15 min的子鼠在成年接受应激时，对压力的反应减弱，HPA轴激活降低，这些效应被证实与促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)基因表达改变有关，特别是中央杏仁核蓝斑系统CRH基因表达。而早期分离180～360 min的子鼠，成年接受应激刺激时血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones，CORT)表达显著增加，较长的分离时间也会导致海马和下丘脑糖皮质激素受体结合减少[11-12]。

大鼠研究中发现，母亲的行为改变会影响幼鼠对应激的HPA轴反应。母亲在幼鼠出生后10 d内对其舔毛、梳理次数增多时，幼崽成年接受束缚应激后表现出血浆ACTH和CORT降低，下丘脑CRH mRNA水平降低，海马糖皮质激素受体mRNA表达增加，糖皮质激素的负反馈敏感性增强[13]。这表明在大鼠中母体的行为改变是介导子代HPA轴发育的关键影响因素之一，而子代HPA轴发育的改变或许是其成年后对应激反应的敏感性增加的重要因素，这种敏感性增加参与了抑郁症的发生发展，使子代在接受应激后的抑郁样行为增加。

3 母婴分离的神经可塑性机制

神经可塑性机制是近年来病理研究的热点。神经可塑性是机体在整个生命周期中对环境改变产生的适应性反应，包括神经元的重新连接和突触的神经化学重排。海马在认知、情感调控等方面发挥极为重要的作用，是神经可塑性改变的重要部位，也是介导应激反应最重要的脑部结构之一。在动物的抑郁模型中发现海马组织存在不对称损伤，包括海马体积减少、神经元及神经胶质细胞减少、神经元轴突及树突退缩等。

微管动态性是抑郁症神经可塑性学说的重要部分，其中微管蛋白是微管动态性的主要结构。脑衰反应调节蛋白2(collapsing response mediator protein,CRMP2)能通过促进海马神经元轴突树突生长参与调节细胞的神经保护及神经可塑性等多种功能[14]。既往大量研究显示CRMP2参与应激所致抑郁症的发病过程[15-16]；尸体研究也表明重度抑郁症患者中海马CRMP2表达明显下降；动物研究发现早期经历长时母婴分离的子鼠成年后微管蛋白及CRMP2表达明显下降[17]，这表明长时间的母婴分离使子鼠的微管动态性明显受损，神经可塑性及神经保护功能降低。我们的研究证实啮齿动物早期经历母婴分离后，成年期接受刺激时出现HPA轴过度激活，海马微管蛋白水平降低，神经突触生长减少，神经可塑性受到抑制[16]。

母婴分离还影响谷氨酸能系统和神经营养因子的转录及表达，这些蛋白在成年期神经可塑性及认知功能中发挥关键作用。研究发现早期3 h的母婴分离使子鼠海马N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体) RNA表达下降，密度降低；相反，早期接受母鼠高频率梳理舔毛的子鼠成年后海马NMDA受体表达明显升高[18]。而许多动物实验证实母婴分离可能通过降低NMDA受体各亚基的转录、翻译和定位来影响NMDA受体表达及功能改变。这提示母婴分离可能通过影响谷氨酸能系统的表达从而使子代神经可塑性受损，导致其对应激的敏感性增强并出现抑郁样行为。

4 母婴分离的炎症性改变

小胶质细胞是中枢神经系统中的关键免疫细胞，能够清理死亡的细胞碎片，为中枢神经系统提供第一道防线，而病理状态下小胶质细胞的激活可导致大量炎症因子的释放，发挥神经毒性作用，导致抑郁、焦虑情绪出现[19]。在动物实验中发现， 单次24 h的母婴分离会使松鼠猴幼崽体内巨噬细胞活性持久增加，出生后仅仅几天的母婴分离也会明显增强小鼠下丘脑中促炎基因表达，提高血清皮质酮水平[20]。小鼠出生后经历长时间的母婴分离会出现营养不良及全身性的炎症反应，从而导致海马的发育迟缓以及形态和神经传递的改变，使成年接受应激后更易出现抑郁样行为[21]。而对母婴分离的小鼠早期应用米诺环素等抗炎药物可以有效预防及延缓神经发育的损伤及成年后抑郁样行为的产生[22]，母婴分离还使得大鼠成年后对于疼痛的敏感性增强，早期经历母婴分离的大鼠成年后对于有害机械应激、热应激及炎症性疼痛敏感[23]。

此外，研究表明对于未经历母婴分离的大鼠，腹腔注射脂多糖(LPS)后，海马及血浆中炎症因子白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-分泌增多，但母婴分离的大鼠注射LPS后上述炎症因子分泌却降低[24]。还发现尽管母婴分离应激与LPS腹腔注射都可以激活神经免疫细胞，母婴分离应激却能通过某些机制减弱海马及外周炎症因子对LPS腹腔的反应[25-26]；但其中的具体机制目前尚未明确。炎症在抑郁症病因中的作用目前已得到了广泛的认知，这也提示长时间母婴分离使炎症系统激活可能是子鼠成年后再应激时炎症反应强烈增加的基础，而炎症的基础激活增强也是其出现抑郁样行为的重要机制之一。

5 其他可能机制

中枢神经系统与胃肠道之间也存在着复杂的双向反射网络，来自胃肠道的传入信息在大脑、前扣带回、后扣带回、岛叶和杏仁核等皮质区域中整合和分析后，传至胃肠道，这些神经信号通过自主神经系统发送。边缘系统(包括下丘脑、海马、杏仁核和其他几个邻近区域)通过影响内分泌系统和自主神经系统功能参与大脑和肠道之间的交流，而来自胃肠道的信号(例如内脏感觉)通过神经网络传至大脑后影响大脑的反射调节和情绪状态，大脑的调节反过来又可以引起胃肠道的运动、分泌及免疫功能的改变。

母婴分离会影响脑-肠轴功能，这一过程可通过HPA轴释放的激素和神经肽调节，有证据表明与未分离的对照组相比，母婴分离动物固有层中的结肠粘附和细菌渗透增加，IL-1β、t-helper1和t-helper2细胞因子均显著增强，母婴分离也使大鼠对化学诱导的结肠炎产生更严重的免疫驱动反应，表现为宏观损伤和MPO活性的增加[27-28]。

6 结论与展望

无论人类还是哺乳动物，婴儿期经历母婴分离都可能影响机体HPA轴、神经可塑性及神经炎症等多种机制发展而改变神经发育的过程，从而使机体成年后对应激的抵抗性改变。但是母婴分离是如何改变神经可塑性及炎症等因素及在此过程中的作用目前尚不清楚，还需进一步研究证实。

西方国家提出了一种产后母婴接触模式，将刚出生的婴儿立刻与母亲进行接触。研究证实，这种方法对婴儿有许多直接的有益影响，包括为新生儿提供温暖和营养、改善新生儿的心率和呼吸频率、氧饱和度、睡眠、疼痛缓解、提高神经行为发育、增加对母亲的依恋等[29]。这种产后母婴接触模式方法目前已经得到了广泛的接受，并被认为应是所有新生儿的标准护理方法。这些早期母婴分离的研究将为临床产后母婴接触方式提供更有利的证据，从而更好地预防抑郁症的发生。