无抽搐电休克治疗在双相障碍中的治疗进展

雷家熙，姚晶晶，吕一丁，赵晓鑫，张馨月，李元，隋毓秀

电休克治疗(electroconvulsive therapy,ECT)始于20世纪30年代应用于临床，在精神分裂症、双相障碍、惊恐发作等精神障碍的治疗中发挥关键作用。全球范围内无抽搐电休克治疗(modified electroconvulsive therapy,MECT)的相关死亡率的系统回顾显示，MECT相关死亡率极低，仅为0.0021%，提示其是一项高安全性的治疗手段[1]。马里兰大学医学院开展的一项针对双相障碍患者的研究证实MECT是严重心境障碍患者最有效的治疗手段，缓解率及缓解速度皆高于其他治疗手段，且长期MECT治疗可有效地降低患者的全因死亡率[2]。近年来，ECT技术不断精进，超短脉冲刺激技术引入，治疗中使用不良反应更低的肌肉松弛剂和麻醉方法改进，并进行全程监护，使用标准操作流程，使得MECT治疗的安全性进一步提高(包括认知功能损害在内的不良反应明显降低)。此外，相较于药物治疗，接受持续/维持MECT双相障碍患者的住院总天数显著减少，患者的生命质量调整年有所提升，医疗花销降低，可见持续/维持MECT能减少患者的身心负担，缓解经济压力[3]。尽管如此，现实中一系列非临床的经济、文化及政治因素严重制约MECT的使用，限制其在精神障碍中治疗地位的认可。各国MECT治疗的临床应用率均较低，阻碍了该治疗方法的发展和精神障碍患者(特别是双相障碍)体验更好的转归。本文就近3年MECT在双相障碍治疗中的研究进展作一系统回顾和分析，以期该项治疗方法在临床应用中进一步推进，为患者争取更好的预后。

1 MECT的可能治疗机制

MECT是一种先对患者进行麻醉、松弛肌肉注射，继而通过颅外局部电流刺激诱发相应部位皮质细胞“癫痫样放电”，进而达到治疗目的的物理疗法。最初的单侧放置治疗因其低效能、认知功能损害逐渐被淘汰，目前更受推崇的是双侧放置，情感中枢中的额颞叶皮质则成为MECT中应用普遍的定位位置。有两个双盲随机对照试验比较了双颞极和双额极MECT治疗躁狂的疗效，双颞极和双额极有相似的疗效，但双额叶组的症状改善更快，认知功能损害更少[4]。这可能是由于额下回区域是整合情绪和执行过程的关键皮质中枢，在情绪、知觉和认知控制中起着至关重要的综合作用，故双额叶放置疗效优于双颞叶[5]。

MECT对大脑可能有积极作用：MECT对神经可塑性有激活效应，可诱导情感调控相关脑区体积的非水肿性增加，如海马、前扣带回皮质、前额皮质、杏仁核和纹状体核，这很可能与MECT引起血浆中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)浓度升高有关。BDNF通过多种方式激活神经元的可塑性，促进神经元的发育分化，从而引起相应脑区体积的增加[6]。然而，关于MECT后血浆中BDNF水平变化的各研究结果并不完全一致[6]：大部分结果显示BDNF水平升高，极少数结果显示BDNF水平在MECT后降低[7]。目前关于血浆BDNF水平变化与MECT的关系暂无定论，对于MECT与各神经营养因子之间的联系尚有探索空间。另外，双相抑郁患者的脑局部灌注低于正常状态，而MECT可调节双相抑郁患者的脑局部灌注。个案研究报道MECT后双相抑郁患者低灌注完全恢复正常，抑郁症状明显改善，尽管只表现在视觉学习和工作记忆方面，神经认知能力相对于基线也有所改善，这一变化可能与神经营养效应或抑郁症状的减少有关，抑或与二者同时相关[8]。

2 MECT对双相障碍抑郁相的疗效

双相障碍在临床中最多见的为抑郁相，患者常伴有自杀行为或自杀未遂，其自杀风险是普通人群的20～30倍，往往导致严重的不良结局。对于急性期患者而言，首要任务是消除抑郁情绪，MECT可稳定有药物抵抗或无应答的双相抑郁患者的情绪，且无转躁风险[9]。与未接受MECT的患者相比，接受MECT的患者自杀率明显较低，死于自杀的患者数量也明显低于未接受MECT的患者数量，提示MECT能降低双相抑郁患者的自杀风险。与药物相比，MECT在预防抑郁相患者自杀死亡方面效果更佳[10]。除了没有药物治疗的抗胆碱能、锥体外系反应等不良反应，MECT还有更快的急性期应答速度和应答率、更好的抗抑郁作用，长期神经认知功能下降程度也比药物小[11]。因此，当急性精神症状和自杀行为出现时，MECT应作为临床一线治疗方法，而不是最后的补救措施。

事实上，双相抑郁患者的复发风险高于重度抑郁患者，一项对出院患者的研究显示，因自杀再入院的患者中，接受MECT的比例低于未接受MECT者，表明MECT可以降低出院患者因自杀再入院的风险[12]。对易复发的难治性抑郁相和混合特征患者来讲，持续/维持MECT是一个非常合适的选择[4]。

通常药物治疗会导致较多的不良反应如转(轻)躁狂相和快速循环的风险增高，但MECT可明显降低此风险：在接受MECT后，双相抑郁患者的转相间期普遍延长，转相次数、住院次数有所减少。此外，MECT后的双相障碍复发可能与抗抑郁药的使用有关，因此为防止转相或复发间期缩短，MECT后尽量避免使用选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物[13]。

3 MECT对双相障碍混合特征的疗效

同时存在抑郁与躁狂的特征致使双相障碍中自杀企图风险最高的是混合特征。混合特征患者往往对传统药物治疗反应不佳，而MECT却有良好预防混合特征患者自杀的作用：在药物治疗无效的混合特征患者中，MECT的应答率高，应答速度快，可明显减少自杀意念，因此患者自杀率大幅降低[10]。持续/维持MECT可改变双相障碍的病程长短，并使患者情感保持稳定，可作为巩固期和维持期一个有效的预防方法，但在临床上并未得到充分应用。

伴有混合特征患者的间歇期极短，病程倾向于持续状态，药物治疗效果不佳，MECT作为快速有效的治疗手段，是难治性混合特征患者的首选。据报道，快速循环患者在接受MECT后复发率显著下降[4]，这也印证了MECT不会引起双相障碍患者的极相转换。在维持MECT后，快速循环患者的临床症状也得到迅速改善，转相间隔时间的延长、各极相发作频率降低得益于维持MECT，快速循环现象因而缓解[14]。

4 MECT对双相障碍躁狂相的疗效

双相障碍患者的激越多发生于躁狂发作期间，激越严重时患者冲动、威胁、攻击、自伤等行为增多，多表现为急躁、不合作等[15]。大量研究表明MECT抗躁狂作用明显，能缓解躁狂心境，稳定患者病情[16-17]。但临床上，MECT这一治疗方法常被忽视。 2018年加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)联合国际双相障碍联盟(ISBD)发布的双相障碍患者的管理指南提到，尽管MECT是双相躁狂的二线治疗手段，但其治疗谱非常广，对双相的转相、急性期、维持期均有疗效，当患者急需快速治疗以缓解严重症状时，应尽早使用MECT[18]。另一系统回顾分析认为，MECT治疗躁狂有显著的临床反应，其抗躁狂效果优于锂盐或锂盐与氟哌啶醇的结合[19]。总体而言，MECT对双相躁狂患者是安全且有效的。

5 MECT在伴精神病性症状双相障碍中的应用

半数以上的伴精神病性症状的双相患者最初诊断并非双相障碍[20]，这可能是临床中对患者精神症状的关注多于情感症状的缘故。约20%的住院双相患者在急性抑郁发作期出现精神症状，而躁狂发作中精神症状更为常见[21]。通常，双相患者由于精神病性症状的出现从轻躁狂转变为躁狂，继而被诊断为双相Ⅰ型，面临更差的预后结局。此类患者临床症状更重，共病更多，病程更长，自杀风险及复发风险更高。然而最近一项研究显示，在这类患者中夸大妄想最为常见，而在精神分裂症患者中较多出现的施耐德一级症状(评论性幻听、思维鸣响、思维被扩散等)在此类患者中却较少见，且患者精神病性症状表现与心境相协调，病程也较精神分裂症更短[22]。虽然关于精神病性症状对双相障碍患者影响的讨论较少，但这类患者依然需要快速、有效的治疗手段，就目前临床经验表明，MECT对这一群体是非常有效的[3]。

6 MECT治疗未来的发展方向

局灶性电癫痫疗法(focal electrically administered seizure therapy， FEAST)是一种新形式的MECT治疗，目的在于增加刺激的聚焦度，使刺激参数与神经生理学更好地匹配。一项研究结果显示FEAST是可行的、可耐受的、安全的。FEAST不良反应极少，在认知效果方面，与最近使用超短脉冲右侧电休克治疗(UBP-RUL ECT)和短脉冲右单侧电休克治疗(BP-RUL)的试验相比可能有优势。有证据表明伴随抗抑郁药的使用MECT的缓解率提高了大约15%[23]。因此，如果使用FEAST的同时使用抗抑郁药，可观察到的总体缓解率可能会更高。

目前MECT并非双相障碍的一线治疗方法，但就临床效果而言，MECT对双相障碍的疗效是非常显著的，尤其是对抑郁相患者，能明显改善患者的情感状态、降低患者的自杀风险以及再入院率。同样，MECT也对混合特征和躁狂相患者有效。在适当的监控下，MECT是非常安全的，导致不良事件的可能性极低，仅少数患者伴有认知功能下降。当然，我们也需要更多的临床数据来支持MECT在伴精神病性症状患者中的应用，以获取更佳疗效，同时减少相关不良事件的发生以确保更好的安全性。FEAST作为较新的非药物治疗方法，同样可应用于双相障碍，且在认知功能方面的不良反应明显低于MECT。因此，后续更深入研究相关的治疗参数以及疗程，以便为推广FEAST临床使用提供参考。