椎体成形球囊扩张导管临床试验设计思考

阿茹罕 张家振 翟豹 李铮 刘斌 郭亚娟 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要：目的：探讨如何通过临床试验途径提供充分合理的临床试验证据评价椎体成形球囊扩张导管的安全性和有效性。方法：通过搜集查阅相关领域临床文献，国家行业标准、指导原则以及已上市产品临床表现等，探索合理的临床试验方案及评价体系。结果：对于椎体成形球囊扩张导管的临床试验而言，易产生分歧的内容可能包括试验目的、临床试验设计类型、纳入与排出标准、临床试验评价指标和判定标准以及临床试验观察时间等方面，从而增加了临床试验设计难度。结论：临床试验申办者应结合产品设计开发过程中的风险评估结果，明确临床试验目的，从而制定出科学有效的临床试验方案，以确保产品的安全性和有效性。

截至2019年年底，我国65岁及以上人口数超过1.7万人，占总人口的12.6%，该比例比上一年度增加了0.7%，人口老龄化正在给我国社会发展带来新的挑战（见图1）[1]。随着我国进入老龄化社会，骨质疏松如同高血压、糖尿病一样，发病率和患病率都大大提高。骨折是骨质疏松导致的最严重的后果，其中以椎体骨折的发病率最高。骨质疏松引起的椎体压缩骨折会引发顽固性腰背痛和脊柱后凸畸形等，甚至出现椎体远处疼痛，严重地影响了老年人的生活品质。

图1.1982年至2019年我国65岁以上人口比重[1]

治疗骨质疏松性椎体压缩骨折（Osteoporotic Vertebral Compression Fractures，OVCF）的最佳方法是微创手术，又分为经皮椎体成形术（Percutaneous Vertebro Plasty，PVP）和椎体后凸成形术（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）[2]。PKP是在PVP的基础上，利用一个可扩张的球囊型手术工具，撑开伤椎，形成空腔，再将骨水泥注入空腔，从而强化椎体，同时达到恢复椎体一定高度的目的。PKP手术因为球囊型工具的引入，不仅可以减少骨水泥渗漏，同时也能恢复椎体高度，矫正脊柱后凸畸形。

PKP手术中椎体成形球囊扩张导管是核心，直接影响手术的成败，因此椎体成形球囊扩张导管产品的临床使用效果的好坏在论证产品的安全性和有效性环节尤为重要。椎体成形球囊扩张导管（简称椎体球囊）作为三类高风险医疗器械，按照《医疗器械监督管理条例》的要求，注册时应当通过临床试验评价其安全性和有效性。但是若能通过等通性论证，分析评价同品种医疗器械的临床试验或者临床使用获得的数据，从而证明拟上市医疗器械安全性和有效性的，也可免于开展拟上市医疗器械自身的临床试验。

本文主要对预期在中国境内开展临床试验的椎体球囊产品的临床试验资料展开讨论，重点关注适用范围和禁忌证、临床试验设计类型、纳入与排出标准、临床试验评价指标及判定标准等内容，探讨如何进行科学的临床试验验证。

1.椎体球囊临床试验设计要点

1.1 临床试验总体要求

根据《医疗器械临床试验质量管理规范》，医疗器械临床试验是拟申请注册的医疗器械在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，确认或者验证其在正常使用条件下的安全性和有效性的过程。欲在中国境内开展的临床试验均应按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。

1.2 试验目的

根据《医疗器械注册管理办法》，医疗器械临床评价的目的即为申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息确认产品预期使用要求或者适用范围的过程。申办者在设计临床试验方案时，首先应当确定临床试验目的，进而确保其科学性及可行性。

椎体球囊作为PKP的主要和关键工具，用于经皮椎体后凸成形术，通过球囊扩张在伤椎处建立骨水泥注入空腔。区别于其他植入类囊袋产品，此类产品作为手术工具仅在手术过程中短期使用，不可在患者体内长期植入。使用相关手术工具进行手术时，首先应关注患者是否存在对手术器械或植入物有已知严重过敏反应、出血性疾病或可能增加出血可能性的治疗以及椎体感染或存在未控制的全身感染等情形，存在上述情形则不应使用椎体球囊开展PKP手术。除此之外，存在以下情形的患者通常情况下也不适宜开展PKP手术，包括：①稳定性骨折无症状者；②脊柱骨折或肿瘤进入硬膜外腔造成椎管容积变小者；③严重的椎体骨折、椎体高度丢失70%以上，较难以治疗者；④与椎体压缩骨折无关的神经压迫引起的根性痛的患者；⑤需同时治疗3个以上节段者；⑥胸腰椎爆裂骨折者；⑦椎弓根骨折患者等[2-4]。申办者应结合产品特点慎重选择适用范围和禁忌证，确定试验纳入与排出标准以及观察指标等内容，制定科学合理的临床试验方案。

推荐研究人员在开展临床试验前，充分进行风险分析，根据风险收益分析结果制定临床试验方案。例如，有文献提出，将“手术并发症风险评估简易量表”纳入研究，术前严格掌握好手术适应证和禁忌证，充分做好术前检查、评估以及预防和控制工作，对高风险患者实施科学有效的基础治疗，提高围手术期的治疗和护理质量，从而避免手术相关并发症的出现[5]。

1.3 临床试验设计类型

申办者应根据产品的具体特点选择合适的临床试验类型。通常推荐选择具有良好对照的前瞻性随机对照临床试验，从而确保试验结果具有可比性，保证试验结果客观真实。申办者如果采用其他临床试验类型，例如单组目标值方法，还应提供充分的理由解释试验结果的客观性和可靠性[6]。

对于全新设计的椎体球囊注册临床试验，推荐通过随机对照试验评价其临床使用效果。但对于设计成熟、使用广泛的产品，从伦理和可行性角度分析，再纳入更多的“试验对照组”开展随机对照试验似乎存在一定的局限性。因此，对于常规的椎体球囊而言，接受单组目标值试验结果具有一定的临床意义。单组目标值法，即通过比较试验组治疗效果及设计临床试验时设立的一个预期目标值，评价试验效果[7]。该预期目标值通常是从大量历史数据（如文献资料或历史记录）中获得，作为替代指标或临床终点，被广泛认可用于评价医疗器械安全性、有效性的一系列性能标准[8]。由此可见，单组目标值试验表面上在临床试验过程中似乎未定义对照组，但实际上并非没有对照，其对照组其实就是“大量历史数据”。因此，对于成熟设计产品单组目标值方法较为可行。

1.4 入选标准、排除标准以及退出标准

申办者需综合考虑手术器械、手术风险及效果、使用者经验和患者病情发展等因素，同时出于对患者保护的需求，制定椎体球囊的入选标准、排除标准以及退出标准。

1.4.1 入选标准

入选标准建议从年龄、骨骼情况、病因等方面进行考虑，同时还应让受试者充分知情并签署知情同意书。

根据流行病学调查，骨质疏松患者主要是60岁以上的老年人以及绝经后妇女，其中以脊柱压缩性骨折发病率最高[2,9]。综合考虑伦理等因素，推荐的试验年龄范围通常为50～80岁，性别不限[10-12]。

根据椎体球囊适用范围和禁忌证，患者应为疼痛性骨质疏松椎体压缩骨折，即骨密度提示存在骨量丢失或骨质疏松（DXA骨密度t值≤-2.5），主诉有明显的腰背部疼痛，无神经压迫症状[9]；有明确责任节段（即体格检查提示病变部位与影像学检查确定的节段一致）。

病因通常为骨质疏松性压缩骨折[13]。OVCF通常发生在较为固定的胸椎和较为灵活的腰椎之间，也就是T12和L1的位置，一般是由前屈伤力造成椎体前半部（前柱）压缩，脊椎后部的椎弓（后柱）正常，少数有牵拉伤力损伤。椎体通常楔形变，是脊柱骨折中较多见的损伤类型。骨折通常会表现为胸椎后凸的增加及腰椎前凸的减小，发生腰椎后凸畸形。

根据中国知网分析相关产品的关注度数据（见图2），虽然有研究人员对PKP用于胸腰椎爆裂骨折、脊柱骨肿瘤的治疗的可行性及治疗效果展开研究，但PKP的主要优势依然是用于治疗骨质疏松性压缩骨折。

图2.截至2020年6月中国知网椎体后凸成形术相关学术关注度分布情况（注：图片来自于中国知网）

此外，美国神经外科医师协会（American Association of Neurological Surgeons，AANS）发布的数据显示，PKP用于治疗骨质疏松的椎体压缩性骨折时，其并发症发生率估计不足2%，而对于与肿瘤相关的恶性椎体压缩性骨折，其并发症发生率高达10%[14]。综合产品风险收益，建议将OVCF作为病因予以限定。

1.4.2 排除标准

经过相关产品的临床使用经验，开展临床试验时建议将以下内容纳入与排除标准[15-17]。包括：椎体后壁不完整患者；因神经受压而导致的腰背痛及相应神经症状；椎体感染或存在未控制的全身感染；高能量损伤所致创伤性椎体骨折，椎体后壁破坏广泛，较大范围不完整、后方韧带复合体损伤者。此外伴有精神疾病或老年痴呆患者，或有手术禁忌者也不应开展相关临床试验。对于受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性，如患有风湿性关节炎、强直性脊柱炎患者，筛选前30d内参加了其他药物或医疗器械临床试验或拒绝签署知情同意书，也不应纳入相关临床试验中。上述情况均有可能增加手术风险，从而增加试验结果的不确定性。

1.4.3 受试者退出标准及退出受试者的处理

受试者退出临床试验应按照医疗器械临床试验质量管理规范规定操作。退出受试者应尽可能记录最后一次随访情况，包括生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等，以及试验终止时间和退出原因等信息。

1.5 临床试验评价指标及判定标准

1.5.1 主要评价指标

与PVP相比，PKP除了可以低压灌注骨水泥从而降低骨水泥渗漏率，同时还可以恢复椎体高度，矫正后凸畸形[18]。因此，在入选患者时应考虑患者术后椎体高度和矢状位角度的恢复情况。如果能够恢复，需制定一个预期目标。如果椎体高度及矢状位角度恢复效果不理想，或者术前术后椎体高度及矢状位角度变化不明显，那么就应该评估采用PKP的可行性及必要性。毕竟PKP手术费用要比PVP高，从风险收益角度以及患者负担角度都是得不偿失。

对于椎体球囊临床试验，推荐使用术后6个月的有效率作为主要评价指标[19]。通过分析已上市产品的相关数据，认为能够同时满足以下要求视为“产品有效”，包括影像学和疼痛缓解两方面，即：影像学方面，椎体矢状位Cobb角矫正率达到30%，术后伤椎前缘高度比值达到80%；疼痛缓解方面术后VAS评分应≤2分[20-23]。此外作为PKP和PVP最主要的差异，引入椎体球囊后还应实现无骨水泥渗漏[15]。

影像学评价包括矢状位Cobb角矫正率和伤椎前缘高度比值两方面的评价。其中，矢状位Cobb角矫正率定义为公式（1）[24]。

疼痛评价最常见的方法是采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评估，共计10分，分值越高，患者疼痛程度越重，反之则越轻。通过评估VAS分值的减小程度，评价疼痛缓解程度。

对于单组目标值而言，主要评价指标的制定上申办者应该考虑以下几点：①参考同类产品的历史研究结果。这就需要申办者进行大量的相关研究工作。②尽量选择客观的主要评价指标。单组目标值试验由于不采用盲法，很难避免研究者的主观因素的影响，因此应尽可能采用客观指标作为主要评价指标。③提高试验质量控制。由于单组目标值试验本身的缺陷，在实施过程中应注意客观性，通过设置合理的随访计划，保留病例筛选记录等方式，尽可能减少失访，提高试验质量[7]。④确保主要评价指标观察的完整性。

1.5.2 次要评价指标

次要评价指标用于综合评价临床试验效果，通常包括患者术后腰背部疼痛及功能状态、手术时间、是否存在穿刺相关神经和脊髓损伤、患者术中生命体征波动情况、止痛药物服用情况等。其中患者术后腰背部疼痛及功能状态通常采用Oswestry功能障碍指数（Oswestry Disability Index，ODI）进行评价。

1.6 临床试验观察时间

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得。为了能更好地观察患者手术效果，建议椎体球囊临床试验随访时间至少应为6个月，同时可根据临床试验目的及医疗器械实际情况适当延长。临床试验期间应设置若干个观察点。椎体球囊作为经皮椎体后凸成形术的关键工具，为了对比术前和术后的治疗效果，相关观察指标的对比至少应包括术前、术后即刻以及术后1个月、3个月、6个月随访的各个观察点之间的对比。

1.7 对照产品的选择

选择开展随机对照临床试验时，选择的对照组产品应在材料、设计、适应证等方面具有可比性，同时应选择目前临床正广泛使用的、相应适应证的疗效已被证实并得到公认的一种已上市产品作为临床试验对照产品。若是选择单组目标值方法，应论证目标值确定的合理性。

1.8 样本量的估算

通常根据临床试验的主要评价指标估算样本量。样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法需在临床试验方案中予以说明。

提供所选样本量足以评价所申报产品有效性的统计学证据，至少包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标下的预期疗效、预期的组间差异、检验界值、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率、所用到的样本量计算公式等。

1.9 其他

产品说明书作为使用者和患者了解产品的重要渠道，除应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1中的相关要求外，注册申请人还应根据临床试验研究结果规范说明书的适用范围和适应证、禁忌证以及使用注意事项等信息。

2.小结

近几年PKP的学术关注度呈逐年增加的趋势，以中国知网相关文献的数量为例，相较于2009年文献数量呈翻倍增长态势（见图3）。其中相关研究的研究者已不再局限于大城市医院，还包括各地级市和县级医院，可见该术式已逐渐得到推广。

图3.中国知网中椎体后凸成形术学术关注度

临床评价作为医疗器械开发使用全生命周期的一个环节，是证明产品在其预期适用范围内使用的安全性和有效性的重要手段。无论是通过自身临床试验数据，还是通过同品种医疗器械对比分析途径进行临床分析评价时，产品适应证的选择、患者纳入与排出标准以及观察指标的确定等均应得到充分的关注。对于临床试验而言，临床试验申办者应根据产品自身使用特点，结合产品设计开发过程中的风险评估结果，量身定制科学合理的临床试验方案，从而评价拟上市产品的安全性和有效性。