X-连锁淋巴细胞异常增生症1例

林丽曼，柯创宏，黄宇戈，胡海玲，王 倩 (.广东医科大学附属医院儿童医学中心，广东湛江 54000；.广东省吴川市人民医院儿科，广东吴川 54500)

X-连锁淋巴细胞异常增生症(XLP)又称为Dun‐can 病，是一种罕见X 连锁原发性免疫缺陷疾病。Purtilo 等[1]在邓肯家族中首次发现，根据基因和蛋白质改变类型XLP 分为1 型(XLP-1)及2 型(XLP-2)[2]。XLP-1 型是因编 码SH2 结构域蛋白1A 的SH2D1A基因突变，引起编码蛋白异常，导致T淋巴细胞和NK细胞的功能受损，在感染等因素下可导致噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)[2]；而XLP-2 型是由BIRC4基因突变导致其编码的XIAP 蛋白异常表达而发病[3]。目前国内有关XLP-1 型报道极少，现分享1例经基因检测为XLP-1型及其家系基因，旨在提高临床医生对该病的认识。

1 病例资料

患儿，男，3 岁，2017 年5 月25 日因“发热13 d，抽搐1 次”入院。患儿无明显诱因发热，呈稽留热，伴抽搐1 次，呈全身痉挛性大发作，发作持续约数分钟后缓解。家族史：父母和妹妹健在，其母亲胞姐2 个孩子因“肝大”治疗无效死亡(具体不祥)。入院查体检：体温39 ℃，精神疲倦，颈部可触及多个肿大的淋巴结，最大约2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm，质中，皮温正常，无压痛，且有多个淋巴结融合，腹稍膨隆，肝肋下4 cm可触及，质中，脾脏肋下未触及。

辅助检查：血白细胞(WBC) 11.47×109/L，单核细胞21.28%，中性粒细胞0.9×109/L，Hb 86 g/L，PLT 166×109/L，EBV-IgM 2.55(阳性)，纤维蛋白原(FIB)1.51 g/L，活化部分凝血活酶时间(APTT)97.3 s，丙氨酸氨基转移酶916 IU/L，谷草转氨酶2 106.8 IU/L，白蛋白21.5 g/L，总胆固醇1.65 mmol/L，自然杀伤细胞CD3-/CD16+CD56+7.18%，血氨328.1 μmol/L，铁蛋白9 835 μg/L。外周血细胞涂片(图1a)：异型淋巴明显增多，占21%。骨髓细胞学涂片(图1b)：骨髓增生活跃，粒系增生明显活跃，红系增生减低，淋巴系增生，可见异型淋巴占5%，巨核系增生，噬血细胞占1%，吞噬红系、粒系及血小板。腹部及颈部B 超提示：肝大、脾大，副脾声像图，双侧颈部及锁骨上、下窝淋巴结肿大，内部结构欠规则。

图1 外周血细胞涂片/骨髓细胞血涂片

治疗经过：入院初步诊断为传染性单核细胞增多症，予更昔洛韦抗病毒、热毒宁联合地塞米松治疗后仍高热，凝血4 项异常，血常规示三系下降[WBC(11.47～6.89) ×109/L，PLT(166～81) ×109/L，Hb(86.0～73.9 g/L)]，肝功能受损，治疗效果不佳。为进一步诊断，予骨髓细胞学检查可见噬血现象。结合患儿高热、血细胞减少、低FIB、铁蛋白升高、脾大、骨髓细胞见噬血现象，满足HLH-2004诊断标准8条指标中的5条，诊断为噬血细胞综合征。同时患儿出现谵妄，进展为浅昏迷，腹部进行性膨隆，大理石花纹，凝血功能障碍，血气分析：pH 7.28，PO2109 mmHg，PCO213.5 mmHg，BE -19.5 mmol/L，AG 34.6 mmol/L，Lac 15.6 mmol/L，Ca 0.98 mmol/L，提示代谢性酸中毒合并电解质紊乱等，予升级抗生素为美罗培南，丙种球蛋白免疫支持，甘露醇降颅压，输注血浆、血小板，多巴胺联合山莨菪碱改善循环，乳果糖降血氨，纠正电解质紊乱等治疗后病情仍继续加重，有多器官功能衰竭征象，告知家属预后极差，拟HLH-2004 化疗以及完善遗传病医学外显子组基因测序，家长放弃治疗，出院后死亡。

基因检测：2017-7-19 遗传病医学外显子组基因测序示检测到受检者携带ACAD9(NM_014049.4)基因一个杂合致病突变，高通量检测结果提示受检者存在SH2D1A基因的半合子缺失。ACAD9(NM_014049.4)基因突变位点为：c.1579C>T(Exon16)，p.(Gln527*)，该突变为无义突变，既往ESP、千人基因组以及db‐SNP147 数据库均未见收录，经MutationTaster 预测的突变评级为可疑致病(ACAD9基因如发生致病突变常以常染色体隐性方式遗传，患者的父母往往均携带致病突变，携带一个杂合致病突变不会发展成为患者)。其母亲、二姨妈测序结果与患儿的突变位点一致，同样检测到ACAD9(NM_014049.4)基因突变和SH2D1A基因的杂合缺失，三姨妈检测到SH2D1A基因的杂合缺失。患儿父亲、其胞妹及其二姨妈的两个女儿均未检测到ACAD9(NM_014049.4)和SH2D1A基因的半合子缺失(如图2)。

图2 Sanger测序和QPCR结果

2 讨论

2.1 遗传模式

XLP-1 型的致病基因是位于X 染色体长臂(Xq25)，是由编码信号淋巴细胞激活分子(SLAM)相关蛋白(SAP)的SH2D1A基因失活突变引起的，约60%～70%的XLP基因突变是由编码SAP的基因突变引起，SAP 调节着免疫细胞功能、造血细胞相互作用的功能等，其突变导致SAP 功能丧失[3-4]。SH2D1A基因位于X染色体上，这可以解释为什么母亲没有明显的临床表现，因此绝大多数携带XLP 基因(编码SAP)杂合突变的女性在临床上不受影响，而只有男性发病[5-6]。故XLP-1 发病特征是男性发病，女性为携带者。本研究取得了母系的基因分析样本，检测母系其他亲属是否存在基因突变，从而验证X连锁隐性遗传疾病的遗传规律，即女性为基因突变携带者。该患儿X染色体上的SH2D1A基因发生缺失，其母亲、两个姨妈均为携带者基因型，其父、其妹为正常基因型。根据患儿典型的临床表型与基因型，诊断XLP-1型明确；患儿的母系检测结果符合XLP-1 型典型遗传规律，其家谱图如下(图3)。

图3 母系家族XLP系谱

2.2 临床表型与基因型的相关性

在XLP-1 型中，SH2D1A基因型与临床表型之间没有一致的关联，基因型相同的家族中其临床表型有很大的差异，缺乏基因型-临床表型相关性[7]，其临床表型是：暴发性传染性单核细胞增多症(FIM)(60%)、异常丙种球蛋白血症(30%)和淋巴瘤(30%)等[8]。同时也有文献指出：XLP-1 型的主要表型是HLH[7,9]。而PHL突变的基因位点也包括XLP的致病基因在内[10]。这些表型可单独出现，也可几种同时或先后出现，并有可能从一种表型进展到另一种表型[7,11]。FIM/HLH 是XLP 最致命的并发症，其中FIM 典型临床表现为发热、淋巴结肿大、广泛的组织损伤，尤其是肝脾等脏器，其中肝脏、骨髓为最易受累器官，伴有神经系统受累表现，如抽搐、意识障碍等，且FIM 可发展为HLH，即骨髓检查可见噬血细胞，因此FIM/HLH 是XLP最严重、预后最差的临床表型[8]。

本病例为男性，以FIM、HLH 临床表型出现，其HLH可能是继发于FIM。在疾病过程中，出现全血细胞减少、肝衰竭和神经系统疾病损伤，结合遗传病医学外显子组基因测序诊断为XLP-1型，也经Sanger测序验证患儿母亲、二姨妈及三姨妈为SH2D1A基因型的携带者，与XLP-1 型临床表型符合，同时也符合PHL的诊断。

2.3 诊断和预后

诊断该病的客观标准包括临床表型、相关家族史及基因型，对于男性患儿出现FIM、HLH、淋巴瘤及低丙种球蛋白血症等应高度警惕XLP-1型，尽早完善相关基因型协助诊断。XLP-1 型有严重发病率和高死亡率，根据文献报道：XLP-1 型的预后有了很大改善，与不同临床表型相关的死亡率发生了变化，与HLH相关的死亡率下降到65%，淋巴增生性疾病的死亡率下降到8%，丙种球蛋白血症下降到5%。目前，异基因造血干细胞移植是唯一可用于XLP-1 型的确定性治疗方法[7,12-13]。

2.4 体会

本研究报道了XLP-1型临床表型和基因型，符合X 连锁隐性遗传规律。从本例疾病发生、发展过程可得出早期诊断对该病不同转归的重要意义。然而XLP在临床表现上具有异质性，在没有可疑家族史的情况下，早期识别可能是困难的。此外，本病具有遗传倾向，如果患儿的父母或母系家属需继续生育，应进行产前诊断。另外，儿科医师应提高对该病的认识，对有反复高热的、有HLH 临床表现或阳性家族史的患儿，应高度警惕本病。