223Ra对去势抵抗性前列腺癌骨转移疗效的核医学评估研究进展

楼菁菁 李童童 刘兴党 张 宏

1（浙江大学医学院附属第二医院核医学科 杭州310009）2（复旦大学附属浦东医院核医学科 上海201399）3（复旦大学附属华山医院核医学科 上海200040）4（上海大学医学院 上海200444）

前列腺癌是多种癌症中骨转移发生比例最高的恶性肿瘤，雄激素剥夺疗法是治疗前列腺癌的重要手段，几乎所有患者最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant Prostate Cancer and bone metastases，CRPC），伴转移称为mCRPC。

目前mCRPC伴骨转移的主要治疗手段包括：1）以多西他赛等为代表的化疗，但不良反应较多；2）以阿比特龙、恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗，对骨痛疗效有限；3）双膦酸盐等药物治疗可缓解骨痛，但对生存时间无明显改善；4）放疗分为外放疗及内放疗，外放疗属于姑息性治疗，损伤较大；内放疗主要为发射β射线的153Sm、89Sr、177Lu等放射性核素，对骨痛抑制效果良好且副作用小。2013年5月，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了目前世界上第一个发射α粒子的靶向放疗药物——氯化镭（223Ra）注射液，用于治疗有症状骨转移且未发现已知内脏转移的mCRPC患者。2015年，国内学者第一篇综述对此研究做了报道［1］，2016年3月，日本批准了氯化镭［223Ra］注射液；2020年得到了中国CFDA的批准。研究结果显示：氯化镭注射液不仅具有良好的安全性，延长mCRPC患者首次症状性骨相关事件（Skeletal-related Events，SREs）的发生时间，而且能改善其总生存期（Overall Survival，OS）和生活质量（Quality of Life，QOL）。

mCRPC患者核素治疗后，临床常用体外生化指标和影像学检查等方法评估疗效。常规影像学方法（包括B超、X线、CT和MR等）仅能反映解剖结构变化，敏感性和特异性相对低、不能定量，且多为局部检查，较难评估受检者的全身情况。核医学分子影像是目前临床使用最成熟的分子影像技术，能早期反映组织及器官的功能和代谢变化，且能进行全身显像，因而目前临床多应用SPECT/CT、PET/CT检查技术对mCRPC患者进行疗效评估。本文将就核医学技术评估223Ra治疗mCRPC患者的研究进展做一综述。

1 223Ra体内动力学、放射性药物分布、代谢、排泄、毒理和内辐射吸收剂量等研究

1.1 体内动力学

223Ra在研究剂量51～276 kBq·kg-1范围内，血液中的药代动力学呈剂量线性且与时间无关。

1.2 放射性药物体内分布

223Ra静脉注射后，从血液中快速清除，主要分布在骨骼或分泌进入肠道。注射15 min，血液中残留的放射性活度约为20%，4 h残留约4%，24 h降至1%以下。注射10 min在骨骼和肠道中即可检测到放射性活度，4 h后，骨骼和肠道中的放射性活度分别约为61%和49%，其他器官（如心脏、肾脏、膀胱和脾脏等）没有明显摄取。

1.3 代谢

223Ra是一种可衰变但不可代谢的同位素。

1.4 排泄

全身检测表明，注射7 d后从体内排出的放射性活度约为63%（衰变校准后），经粪便排泄是体内消除的主要途径。注射48 h后，累积的粪便排泄量为13%（范围为0%～34%），累积的尿液排泄量为2%（范围为1%～5%）。基于影像学数据，尚无证据表明本品经肝脏-胆汁排泄。胃肠道的排泄率受群体间肠道运动速度变异性有较大的影响，肠道运动速度较慢的患者接受的放射剂量可能更多。尚不清楚这样是否会导致胃肠道毒性增加。

1.5 毒理研究

遗传毒性：尚未开展223Ra遗传毒性研究。但是223Ra的作用机制包括诱导双链DNA断裂（辐射效应）。

生殖毒性：尚未开展223Ra对生育力和生殖功能影响的研究。基于作用机制，223Ra可能损害生育力和生殖功能。

致癌性：尚未开展223Ra致癌性研究。重复给药毒性研究中，大鼠给予临床相关剂量的223Ra，7～12个月后可见骨肉瘤（已知的骨靶向放射性核素的作用）。据报道，大鼠12～15个月的重复给药毒性研究中可见包括淋巴瘤和乳腺肿瘤的其他肿瘤。

其他毒性：单次和重复给药毒性试验中，当223Ra剂量达到22～88 kBq·kg-1时，大鼠的骨骼（骨细胞、成骨细胞和破骨细胞耗竭，纤维性骨损伤，骨骺/生长线破坏或紊乱）和牙齿（缺失、不规则生长、牙槽骨纤维骨性病变）出现与骨生成减少相关的症状。

1.6 内辐射吸收剂量

放射性剂量吸收最多的器官是骨骼（成骨细胞）、红骨髓和大肠壁。

2 核医学显像评估223Ra疗效

2.1 99mTc-MDP或/和223Ra SPECT/CT

日本学者Hashimoto等［2］回顾性分析2012年5月至2019年8月在多中心接受223Ra治疗的127例CRPC患者的临床数据。在该研究中，99mTc-MDP SPECT/CT骨显像作为评估治疗患者入组最基本方法之一。223Ra治疗前与初诊前列腺癌时99mTc-MDP SPECT/CT骨显像对比，治疗前较初诊时仅原有的骨转移灶出现进展者归为A组；初诊时无骨转移，治疗前出现新发骨转移灶者归为B组；治疗前较初诊时骨转移灶的数量及显像剂摄取程度均增加者归为C组（图1）。结果显示：B组患者化疗有效时间比A组和C组长，这可能是由于患者处于转移早期。B组和C组的PSA、ALP均高于A组患者，与疾病的进展有关。223Ra治疗结果显示，11（9%）例患者PSA有变化，52（41%）例患者ALP下降＞30%，PFS、bPEs、nbPEs和OS分别为8.1、14.4、5.7和17.7个月。三组患者223Ra治疗≥5次和6次的分别为83%、65%、66%（P=0.070）和77%、57%、43%（P=0.002）。此外，三组患者的PFS和OS存在显著差异，A组分别为11.3和21.5个月，B组分别为8.1和17.7个月，C组分别为5.1和11.9个月（P＜0.001）。结果显示：99mTc-MDP SPECT/CT骨显像在检测CRPC患者转移灶的部位、动态变化和预测223Ra疗效具有重要的作用。

图1 诊断前列腺癌和氯化镭[223Ra]治疗前99mTc-MDP SPECT/CT显示骨转移灶动态变化的显像[2](a)原有转移病灶有进展的图像，(b)有新发转移病灶的图像，(c)在原病灶的基础上有新的转移灶出现且显像剂摄取增加的图像Fig.1 Imaging types of dynamic changes of bone metastasis between the diagnosis of prostate cancer and just before radium-223 dichloride(Ra-223)[2](a)Only known lesions with progression,(b)De novo lesions,(c)New progressive lesions with the known lesions

Takahashi等［3］和Owaki等［4］分别用模型对223Ra治疗的患者进行了研究。通过自制的模型进行223Ra SPECT/CT显像，以评估其显示骨转移灶的可行性并研究其在223Ra治疗中的价值。共有10例223Ra治疗患者入选223Ra SPECT/CT显像，常规223Ra注射2 h后行223Ra SPECT/CT显像，并与同时进行的99mTc-MDP SPECT/CT显像显示的转移灶对比，结果显示：高能通用准直器（High Energy General Purpose collimator，HEGP）比中能通用准直器（Middle Energy General Purpose collimator，MEGP）223Ra SPECT/CT显影更清晰，能较多地显示99mTc-MDP SPECT/CT发现的转移灶（图2～3箭头所标示［3-4］），为将来可能运用223Ra SPECT/CT进行223Ra治疗的评估带来了希望。目前仅有这两篇文章对此做出报道，因此还有待于进一步的研究。

图2 前列腺癌骨转移患者223Ra SPECT显像的中能通用准直器图像(a)、高能通用准直器图像(b)与99mTc-MDP SPECT图像(c)；(d)、(e)和(f)分别是相应的SPECT/CT融合图像Fig.2 Comparison of 223Ra SPECT with the MEGP(a)or HEGP collimators(b)and 99mTc-MDP SPECT(c)in a patient with prostate cancer with bone metastases.The corresponding SPECT/CT fused images are shown in(d,e,f)

2.2 18F-FDG、18F-胆碱、68Ga-尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物受体配体（NOTA-AE105），Na18F PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT

国外有关223Ra治疗CRPC患者的报道中，无论用了何种显像剂的PET/CT显像，几乎均将骨扫描99mTc-MDP SPECT/CT显像作为必不可少和最基本的评估手段，下列的PET/CT研究中也均将99mTc-MDP SPECT/CT显像作为最基本的评估技术。

Bauckneht等［5］回顾性分析28例223Ra治疗的mCRPC患者，于治疗前、后分别行99mTc-MDP SPECT/CT和18F-FDG PET/CT检查。研究显示，18FFDG代谢参数肿瘤代谢容积（Metabolic Tumor Volume，MTV）可以预测OS，并提供风险分层的能力（HR：1.002，95%CI：1.001～1.003，P=0.001）。值得注意的是，由于骨扫描和生化参数的设置，使用实体瘤的PET反应标准（PET Response Criteria in Solid Tumors，PERCIST）联合18F-FDG PET/CT在评估223Ra疗效方面取得了良好的效果，且不受患者PSA水平的影响，这表明18F-FDG PET/CT可作为223Ra治疗mCRPC患者的筛选、预后和疗效评估的重要工具，同时也可用于鉴别223Ra治疗中疾病进展和假进展（PSA闪烁现象）。

意大利Klain等［6］回顾性分析两个中心48例mCRPC患者的临床数据，这些患者在223Ra治疗前1个月，分别行99mTc-MDP SPECT/CT和18F-胆碱PET/CT检查。结果显示：99mTc-MDP SPECT/CT和18F-胆碱PET/CT显示的病灶数基本一致。与99mTc-MDP SPECT/CT相比，18F-胆碱PET/CT显示骨转移灶较多的mCRPC患者OS更差，且这些患者从223Ra治疗中的症状获益较少，这可能归因于示踪剂吸收的不同机制，氟胆碱是细胞膜周转指标，而二膦酸盐的吸附更好地反映了骨矿物质的微环境。此外，99mTc-MDP SPECT/CT和18F-胆碱PET/CT显像还有益于治疗风险分层，两者的联合应用有助于确定223Ra治疗获益最大的患者，从而指导患者的治疗管理。

图3 患者223Ra SPECT断层显示腰椎转移灶和肠道摄取(a)，SPECT/CT融合图像(b)显示L4转移灶摄取比邻近的肠道摄取低，对应的99m Tc-MDP SPECT图像(c)未见肠道摄取[3-4]Fig.3 Coexistence of bowel uptake and bone metastasis in the lumbar spine revealed with 223Ra SPECT.SPECT image(a)and SPECT/CT fused image(b)show that uptake in a bone metastasis at the fourth lumbar vertebra(arrow)is weak compared to adjacent bowel uptake.The corresponding 99mTc-MDP SPECT/CT image(c)shows no bowel uptake[3-4]

García Vicente等［7］报道2015年1月～2020年1月西班牙6家医院前瞻性筛选的82例mCRPC有效入组患者，所有患者在223Ra治疗前、第4针前（中间）和第6针后（结束）分别做3次（图4）18F-胆碱PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT显像，平均随访时间39个月。结果显示：平均PFS和OS分别为3个月、16个月。无论病程是否进展，治疗中期和治疗后的18F-胆碱PET/CT显像始终比99mTc-MDP SPECT/CT敏感，且两者相关性差。但治疗中期和治疗后的18F-胆碱PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT显像均能较好预测mCRPC患者生存期和临床进展，且治疗中期的18F-胆碱PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT显像能为治疗失败者提供预后的信息，两者结合能更好地监测疗效并指导终止治疗。而Etchebehere等［8］回顾性分析34例患者的研究结果显示，在第4针前进行18FFDG PET/CT评估223Ra治疗效果不佳，不能鉴别是疾病进展还是“闪烁现象”（flare response），因此不建议223Ra治疗第4针前进行评估。

图4 患者治疗前18F-胆碱PET/CT横轴示4处病灶（箭头）摄取图像(a,b)，治疗中期18F-胆碱PET/CT显示病灶数目稳定，且摄取减少(c,d)，治疗结束后18F-胆碱PET/CT肉眼观测到病灶摄取下降(e)[7]Fig.4 Axial slices of baseline FCH PET/CT(a,b)showing four lesions with uptake and blastic reaction(arrow-heads).Axial slices of interim FCH PET/CT(c,d)show stability in lesion number,with reduction of metabolism.Axial slices of end-treatment FCH PET portion(e)show a reduction of uptake with minimal visual detection of lesions[7]

Filippi等［9］回 顾 性 分 析20例223Ra治 疗 的mCRPC患者，对这些患者进行随访至过世。最后总结18F-胆碱PET/CT检出的病灶数，病灶的SUVmax、SUVmean、瘦体重校正的SUV峰值（SULpeak）、代谢活性肿瘤容积（Metabolically Active Tumor Volume，MATV）和总病灶活性（Total focal Activity，TLA）等数据，并对这些数据进行分析及评估。结果显示：18F-胆碱PET/CT有益于治疗前的患者预后分层和治疗后的疗效评估（图5），且TLA是一个独立的评估预后的因素。

图5 mCRPC患者，66岁，治疗前18F-胆碱PET/CT(a)，治疗3针后18F-胆碱PET/CT显示进展(b)终止治疗，一般状况恶化。治疗前18F-胆碱PET/CT融合图(c)显示肝脏无异常摄取。治疗3针后18F-胆碱PET/CT断层图显示肝脏VIII/VII段出现异常摄取的转移灶伴部分坏死（d，白色箭头）[9]Fig.5 A 66-year-old patient affected by mCRPC,submitted to 223Ra-therapy.18F-choline PET/CT acquired at baseline(a),18Fcholine PET/CT acquired after 3 cycles of 223Ra-therapy demonstrated an impressive progression of skeletal disease,as shown by Whole Body(b),18F-choline PET/CT fused images of the liver acquired at baseline did not show abnormal tracer uptake(c),while post-treatment axial slices demonstrated the appearance of a partially necrotic metastasis in the VIII/VII hepatic segment(d,white arrow)[9]

Fosbøl等［10］报道223Ra II期前瞻性治疗研究，用尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物受体（urokinasetype Plasminogen Activator Receptor，uPAR）配体68Ga-NOTA-AE105 PET/CT（uPAR PET/CT）显像（图6）对14例入组的患者进行评估，结果提示uPAR-PET SUVmax能够预测患者的OS和SREs发生的风险，但由于骨转移灶对uPAR的配体68Ga-NOTA-AE105摄取有限，即转移灶显示不清晰，限制了视觉的评估。

图6 盆腔骨转移灶：18F-fluoride and uPAR-PET/CT横断融合图（左）和PET图像（右）[10](a,b)18F-fluoride PET/CT,(c,d)uPAR-PET/CTFig.6 18F-fluoride and uPAR-PET/CT Transaxial fused images(left)and PET images(right)[10](a,b)18F-fluoride PET/CT,(c,d)uPAR-PET/CT(bottom row).Bone metastasis in the pelvis is delineated.uPAR PET SUVmax=2.9

Kairemo等［11］研究Na18F PET/CT显像（图7）作为评估223Ra治疗mCRPC骨转移灶的疗效标准，即评估实体肿瘤对Na18F PET反应标准（Na18F PET response Criteria in Solid Tumors，NAFCIST）的可行性。18例患者分别给予6.84～57.81 MBq223RaCl2，于治疗前、治疗后3、6个月均进行99mTc-MDP SPECT/CT，Na18F PET/CT和18F-FDG PET/CT显像。结果显示：NAFCIST变化与骨碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）水平、骨转移灶和OS正相关，与223RaCl2治疗剂量负相关，223RaCl2治疗剂量越大，Na18F反应的疗效越好。即223RaCl2治疗剂量越大，NAFCIST值下降越明显，PERCIST变化与累积剂量无关。且Na18F PET/CT能较好地对mCRPC患者进行分期和再分期，比仅依靠肿瘤维度和直径的评估标准（RECIST）（图8）更准确。

图7 (a)患者223RaCl2治疗前、治疗3针后，治疗6针后Na18F PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT骨扫描显像图；(b)患者223RaCl2治疗前Na18F PET显像图（上图）和治疗3针的显像图（下图），左到右依次为骨显像、融合PET/CT图像、CT图像和PET图像；(c)患者治疗前和治疗3针后Na18F PET图[11]Fig.7 (a)Serial NaF and bone scans and images from patient 14.Serial NaF PET scans at baseline,after three cycles of 223RaCl2 and after six cycles of 223RaCl2(maximum-intensity projection);(b)Na18F PET images in patient 16 are shown at(top panel)baseline and(bottom panel)after three cycles of 223RaCl2.Left to right:maximum-intensity projections of the whole body,fusion PET/CT images,CT images and PET images from cross sections of the upper thighs;(c)Na18F PET images for patient 4 are shown at baseline and after three cycles of 223RaCl2.Left to right:fusion PET/CT images,CT images,PET images from cross sections of the thorax at two levels and maximum-intensity projections of the whole body[11]

图8 NAFCIST(a)和PERCIST(b)的变化与223Ra累积剂量的相关性[11]Fig.8 Correlation of changes in NAFCIST(a)and PERCIST(b)with cumulative activity with 223Ra[11]

3 结语

223Ra在mCRPC患者的治疗中具有良好的临床疗效和安全性，呈现广阔应用前景。国外大型多中心临床研究证实，99mTc-MDP SPECT/CT是223Ra治疗过程中最基本也是必不可少的评估工具，18F-FDG、18F-胆碱、18F/68Ga-NOTA-AE105、Na18F等PET/CT显像能提高mCRPC患者对转移灶的识别能力、疗效和预后的评估能力，但尚未有PET/MR显像评估223Ra治疗mCRPC患者的研究报道。国内是否能运用PET/CT显像评估223Ra的疗效，建议根据医院自身条件、患者病情及经济状况决定。

综上所述，核医学SPECT/CT和PET/CT分子功能显像技术在223Ra治疗CRPC伴骨转移患者的疗效评估、分层和预后评估等方面具有重要作用。