甲状腺功能减退对慢性肝病的影响

刘 欢， 陈 鹏， 李 菲

天津市第二人民医院 慢性肝病科， 天津 300192

甲状腺是人体最大的内分泌腺，具有合成、贮存和分泌甲状腺激素(thyroid hormone,TH)的功能。TH可作用于人体全部细胞，主要作用是促进机体新陈代谢，维持机体的正常生长发育。而肝脏作为TH主要代谢场所，其在TH的合成、转化和灭活过程中起着重要作用。有研究[1-3]提示，多种肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝细胞癌、肝硬化等均伴有TH水平的改变。因此，近几年肝病与甲状腺疾病之间的关系已受到国内外学者的广泛关注。本文就甲状腺功能减退对慢性肝病的影响展开综述，希望今后能为广大临床医师评估慢性肝病严重程度和预后起到一定的指导作用。

1 TH与肝脏的关系

TH为含碘的酪氨酸[4]，包括四碘甲状腺原氨酸(T4)及三碘甲状腺原氨酸(T3)两种类型，其中T4含量较高，约占其总体的93.0%，T3仅占7.0%，但T3活性约为T4的5倍。TH包括两种形式(游离型及结合型)，其中游离型T4(FT4)能够反映甲状腺功能的状态[5]。 肝脏是机体代谢的枢纽，也是TH作用的靶器官，肝细胞可表达TH受体和促TH受体，故血清TH水平在一定程度上反映了肝脏疾病患者的全身状态、肝细胞损害和肝小叶纤维化程度[6]，这些激素水平往往与慢性肝病患者预后有关[7]。因此，从TH代谢的角度对肝脏和肝脏疾病进行系统研究非常重要。

2 甲状腺功能减退对各种慢性肝脏疾病的影响

2.1 甲状腺功能减退对脂肪肝的影响 脂肪肝的发病机理至今尚未明确，目前认为它与肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等有关，是代谢综合征的一种肝脏表现[8]。根据酒精摄入情况分为酒精性脂肪肝及NAFLD两种，其中NAFLD在亚太地区患病率逐年上升，疾病亦可进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化甚至肝癌，因此，NAFLD已经构成严重的世界公共卫生问题[9]。调查研究[10-11]显示，NAFLD与代谢综合征关系密切，而甲状腺功能减退是代谢异常的一种表现，其通过降低甘油三酯分解，促进肝内甘油三酯积累，进而导致NAFLD 发生。因此，有学者借助甲状腺功能减退构建NAFLD大鼠模型[12]。Pagadala等[13]发现甲状腺功能减退者中NAFLD及NASH患病率显著高于普通对照组，Tahara等[14]发现即使FT4水平在正常范围内，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高也是NAFLD的独立危险因素，其可能影响肝纤维化的进展。Ritter等[15]研究发现甲状腺功能减退症患者常常伴随血脂水平异常，即使在甲状腺功能正常的患者中，血清游离TH低水平也与总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高有关。除了血脂异常外，随着游离TH水平的降低，NAFLD的发生风险也会增加。Kim等[16]发现美国成年人甲状腺功能低下与晚期肝纤维化有关，呈剂量依赖性，研究显示，甲状腺功能低下和亚临床甲状腺功能减退患者的晚期肝纤维化患病率明显高于甲状腺功能正常的患者，此研究排除了慢性肝病的常见病因，晚期肝纤维化在很大程度上可以归因于NAFLD，因此，针对改善甲状腺功能的靶向治疗可能为预防NAFLD相关的晚期肝纤维化提供了新的机会。但也有极少部分研究[17]发现甲状腺功能障碍与NAFLD之间无相关性。然而一项来自多个国家的荟萃分析[18]结果显示，甲状腺功能减退症是NAFLD发生的独立危险因素，这进一步验证了甲状腺功能障碍与NAFLD的相关性。

2.2 甲状腺功能减退对乙型肝炎的影响 HBV感染是我国肝病最常见病因，据统计，目前国内慢性乙型肝病(CHB)患者约为3000万人，若病情得不到有效控制，则将近1/3的患者疾病可因严重肝纤维化进展为肝硬化[19]。乙型肝炎患者常伴有一定程度的甲状腺功能异常。Liu等[20]对361例肝组织活检的研究结果显示，合并NAFLD的CHB患者中NASH组较非NASH组血清TSH水平显著升高，其与NASH显著相关，高TSH水平是CHB患者发生NASH的独立预测因素。Bano等[21]在一项荟萃分析中发现，高TSH和低TH水平与较高的肝、心、肺纤维化相关，与甲状腺功能正常者相比，显性和亚临床甲状腺功能减退者更易发生肝纤维化、心纤维化、肺纤维化。Punekar等[22]对100例包括HBV感染后肝硬化患者的研究结果发现，血清T3浓度与肝硬化患者Child-Pugh评分呈负相关，而Child-Pugh评分是衡量肝功能不全严重程度的指标，这亦间接表明肝功能不全的严重程度与循环TH的变化有明显关系。因此，今后在评估肝硬化患者严重程度过程中，可以常规检测甲状腺功能，以便对病情及预后作出更准确的预测。

2.3 甲状腺功能减退对丙型肝炎的影响 HCV感染目前呈全球性流行，据世界卫生组织统计，目前全球约7100万人感染HCV，约占全世界人口的1%，长期病毒感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝癌，进而对患者的健康和生命造成极大危害。HCV除可导致肝脏损伤外，亦可引发内分泌及代谢异常，其中甲状腺功能失调较常见[23],机制可能与病毒感染后刺激了机体免疫系统，进而自身细胞发生抗原抗体反应有关，而非病毒本身作用所致[24]。Pastore等[25]发现有相当大比例的HCV感染者在抗病毒治疗前可检测出甲状腺功能异常，以自身免疫性甲状腺疾病常见。此外，在直接抗病毒药物问世之前，干扰素是慢性丙型肝炎患者最主要的抗病毒治疗方案，干扰素治疗后可诱发患者甲状腺功能异常，其中甲状腺功能减退(显性或亚临床)更为常见(2.4%～19%)[26]，机制可能与干扰素诱导机体免疫系统失调，进而对甲状腺细胞造成影响，包括激素生成、分泌和代谢，以及对甲状腺细胞上主要组织相容性抗原表达的影响所致[27-28]。停药后部分患者甲状腺功能可完全正常或部分逆转[29-31]。但在一项中位随访时间超过2年的研究[32]中，约60%的患者表现出永久性甲状腺功能不全。

2.4 甲状腺功能减退对胆汁淤积性肝病的影响 胆汁淤积性肝病是由各种原因引起的胆汁生成、分泌和排泄障碍，不能主动经胆小管排至肠腔，在肝内淤积，反流入血，从而引起一系列器质性损害、代谢失调和功能紊乱的肝胆系统疾病。主要分为肝内胆汁淤积及肝外胆汁淤积两种形式。其中原发性胆汁性胆管炎是肝内胆汁淤积的常见病因，若不及时治疗，疾病长期进展也会导致肝硬化、门静脉高压和肝癌, 对患者的生命构成威胁[33]。有研究[34]证实，原发性硬化性胆管炎患者有15%～25%出现甲状腺功能低下, 原因是由于肝脏合成功能低下，加上合成甲状腺结合球蛋白能力减低, 最终导致TH水平降低，上述现象在原发性硬化性胆管炎进展为肝硬化患者中更明显。Alvarado等[35]发现TH受体β激动剂可通过影响脂质和胆汁酸代谢诱导术后小鼠Wnt/β-catenin信号下游的肝细胞增殖。然而Kosar等[36]对上述结果进一步研究发现，选择性TH受体β激动剂(GC-1)应用于胆汁淤积性肝病小鼠模型，治疗早期对胆管损伤有轻微的保护作用(血清ALP水平降低)，但它以肝细胞损伤为代价(血清转氨酶升高)，并且由于TH受体β的表达较低，导致肝细胞增殖不明显。因此，拟甲状腺药物在治疗胆汁淤积性肝病方面的疗效可能需要进一步验证。

2.5 甲状腺功能减退对肝硬化的影响 肝硬化可由于多种病因所导致，但最终可能导致患者出现肝功能失代偿表现，如肝性脑病，严重影响患者的生存期和生存质量，其发生机制除了与血氨升高、氨基酸代谢失常有关外，近些年有研究[37]也发现，甲状腺功能减退与肝性脑病发生有明显相关性。Punekar等[22]发现伴有肝性脑病的肝硬化患者其血清FT3水平显著低于无脑病的肝硬化患者。因此，甲状腺功能减退的严重肝硬化患者可能需要TH替代治疗，以便获得更好的甲状腺功能控制。在两项针对HCV相关肝硬化患者的研究中发现，甲状腺功能减退也可出现类似肝性脑病症状[38-39]，且乳果糖对此类患者疗效欠佳，可能原因与甲状腺功能减退导致胃肠动力低下有关，因此，建议对代偿期肝硬化、肝脏合成功能正常以及乳果糖治疗无效但伴有明显肝性脑病患者进行常规的甲状腺功能检测，有助于鉴别肝硬化患者神经系统症状病因，进而指导下一步治疗。

2.6 甲状腺功能减退对肝癌的影响 肝癌是全球第七位常见的癌症，而全球50%以上的肝癌发生在我国，其死亡率较高，严重危害人类生命。因此，及早有效地预防、诊断和治疗对肝癌患者十分重要。Hassan等[40]和Reddy等[41]对420例新诊断的肝癌患者的研究结果显示，长期甲状腺功能减退(持续时间超过3年)患者发生肝癌风险显著增加，尤其是女性，甲状腺功能减退可能是肝癌的另一个独立危险因素。Liu等[42]对TH信号传导在肿瘤进展和抗凋亡过程中的分子机制进行研究，发现TH不仅调节正常细胞的生理过程，而且当甲状腺素信号传导中断导致下游靶基因失调或功能紊乱时，一些器官病变就会发生。临床研究表明，TH/甲状腺激素受体可促进多种癌症的增殖，包括乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、脑瘤、肝癌和结直肠癌。但是TH还没有被确定为癌症的高危因素或预后因素，部分原因是它们参与了许多生理机制，导致数年研究中相互矛盾的实验数据产生。此外，具有显著促甲状腺活性的TH类似物，包括三碘甲腺乙酸(Triac)和四碘甲腺乙酸(Tetrac)，已被证明可以降低癌症进展的风险，提高治疗效果和抑制癌症复发。Gionfra等[43]在一项有关TH在肝细胞增殖和肝癌中作用的研究发现，TH T3和T4通过与核受体结合来参与机体发育、分化、生长和代谢有关过程，可诱导肝细胞增殖，但是TH也会产生非基因组效应，这种效应通常始于质膜，主要由整合素αvβ3介导。在肝脏中，TH的作用显得尤为重要。该研究也阐述了可能导致癌症进展的质膜受体整合素αvβ3的作用机制，揭示了整合素αvβ3介导肝癌发生的细胞途径，提示整合素αvβ3抑制剂可能是一种未来的肝癌治疗工具。Sahin等[44]对肝硬化后肝癌患者进行的研究结果发现，肝癌组FT3水平显著高于肝硬化组，但显著低于健康对照组(P<0.05)，研究进一步证实，肝硬化患者存在明显甲状腺功能减退，FT3水平与肝细胞癌的发生发展有密切关系。因此，对肝癌患者进行甲状腺功能检测，对疾病诊治和预防能够起到一定的临床指导价值。

2.7 甲状腺功能减退对肝衰竭的影响 肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损伤，导致肝脏合成、解毒、排泄等多种功能发生严重障碍或失代偿，进而引发凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等多种并发症。因此，若能准确评估患者的病情，并尽早选择合理的治疗方案，对于患者的预后相当重要。近年来，多个评分系统(MELD、MELD-Na、iMELD、CTP、CLIF-SOFA等)用于肝衰竭患者预后评估。Agiasotelli等[45]发现低水平FT3与慢加急性肝衰竭患者早期死亡有关。Feng等[46]对肝衰竭伴非甲状腺疾病综合征患者的临床特点进行分析，结果发现：与慢性肝炎患者比较，肝衰竭患者FT3、TSH下降，FT4升高；FT3与MELD评分呈负相关，FT3-MELD预后模型受试者工作特征曲线下面积为0.816，其对肝衰竭患者短期预后评价优于CTP评分及CLIF-SOFA。

3 小结与展望

甲状腺作为人体中重要的内分泌腺，通过TH广泛参与人体生长发育和物质代谢，而肝脏是人体重要的代谢、解毒和储备器官，同时也是TH作用的靶器官，参与多种TH受体的表达，两者相互作用、相互影响。其中部分甲状腺功能异常患者常伴有肝功能异常，在甲状腺疾病诊疗过程中，应重视肝功能的监测；另一方面，部分慢性肝病患者可合并甲状腺功能异常，肝病科医生也应重视筛查其甲状腺功能。同时，循证医学证据显示，监测甲状腺功能对于肝病的诊断、病情评估、治疗方案的选择也有重要的指导意义，为今后的诊疗工作提供了新思路、新途径。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘欢、陈鹏对研究的思路及起草文章有关键贡献；李菲参与了修改文章关键内容。