慢性乙型肝炎免疫耐受期可有条件接受抗病毒治疗

肖 丽， 咸建春

泰州市人民医院 肝病科， 江苏 泰州 225300

在目前已颁布的慢性乙型肝炎(CHB)防治指南中，免疫耐受期患者通常不建议进行抗病毒治疗。但随着技术的进步，认识的提高，这一观念也面临着挑战。以下针对免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗，从抗病毒治疗目标、HBV相关肝细胞癌(HCC)发生的风险因素、当前治疗策略的获益及安全性等方面进行讨论。

1 免疫耐受期患者缺乏启动抗病毒治疗并达到治疗目标的依据

严格的免疫耐受期患者的肝组织无明显炎症坏死或纤维化，是否会增加“肝硬化失代偿、HCC和其他并发症”发生的风险存在争议，因此缺乏启动抗病毒治疗的依据。一项荟萃分析[1]显示，在<18岁的免疫耐受期患者中，抗病毒治疗后HBsAg血清转化、肝硬化或HCC发生的长期受益未得到证实。另一项研究[2]显示，免疫耐受期患者和对抗病毒药物有病毒学应答的患者5年和10年的HCC累积发生率相似。虽然韩国的一项包含4535例患者的回顾性队列研究[3]显示了与上述不一致的结果，但这项研究的免疫耐受期患者可能存在错误分类的情况，被纳入免疫耐受期组的患者不排除可能是免疫活动期患者。

2 减轻肝组织炎症坏死是延缓和减少HBV相关不良事件的基础

对于慢性HBV感染者，非肝硬化者HCC的年发生率为 0.5%～1.0%，肝硬化患者的HCC年发生率为 3%～6%，肝硬化、合并糖尿病、直系亲属中有肝癌者、血清 HBsAg 高水平、接触黄曲霉毒素等均与肝癌高发相关。 尽管在没有肝硬化的情况下HBV可以引起HCC，但70%～90%的HBV相关HCC发生在肝硬化的患者中[4]。因此，及时发现并控制肝组织炎症坏死与纤维化增生，即可延缓与减少肝硬化与HCC的发生。

3 “HBV DNA高滴度与HCC高风险相关”的本质可能是免疫激活

REVEAL-HBV的队列研究[5]表明，HBV DNA的高滴度与HCC的高风险有关，但其后续的研究[6]显示，与那些持续HBV DNA水平>107拷贝/ml的患者相比，在105～107拷贝/ml(约4～6 log10IU/ml)水平的HBV DNA患者发生HCC的风险更高。事实上，在年轻免疫耐受期患者中经常出现非常高的病毒滴度(>8 log10IU/ml)，通常不被认为是HCC的危险因素。相反，较低的病毒滴度可能反映更高的HCC风险，因为其反映了对感染肝脏的累积免疫损伤[7-8]。这与Kim等[3]研究中发现病毒定量较低的免疫耐受期患者发生HCC的风险更高一致。因此，在HBeAg阳性的免疫耐受期患者出现HBV DNA滴度降低及HBeAg阴性非活动HBsAg携带者出现HBV DNA 滴度升高时，即使ALT正常，也要警惕存在肝组织免疫损伤的可能。

4 有HCC风险的免疫耐受期患者可能不是真正的免疫耐受期患者

Kim等[3]在对发生于免疫耐受期与轻微活动的107例HCC患者的临床特征分析中发现，发生HCC的患者年龄明显偏大，HBV DNA水平、Alb水平、PLT计数显著降低，ALT水平显著升高(虽然79.8%的患者仍<2倍正常值上限)。从接受手术切除(n=42)或移植(n=3)的45例非肿瘤肝组织中的Metavir评分显示，31例(68.9%)有F3或F4纤维化。上述结果表明发生如HCC与死亡/肝移植不良事件的免疫耐受期患者，本质上更可能是没有被目前推荐的方法识别的有明显活动的免疫活动期患者，这也是Kim等[3]认为，在一部分有选择的免疫耐受期患者中可通过早期抗病毒治疗预防不必要的死亡原因。

5 免疫耐受期患者治疗获益差

已有的研究[9-10]显示免疫耐受期患者抗病毒治疗效果欠佳。单独使用口服核苷(酸)类似物(NAs)在免疫耐受期儿童中无效。联合IFN治疗虽在早期小样本单中心研究[11-12]中取得一定的效果，但在随后更大样本对照研究[13-14]中显示，治疗期间虽可抑制HBV DNA复制，很少导致HBeAg丢失，且伴随有频繁的严重不良反应。对免疫耐受期成年人进行NAs单药或联合治疗，HBeAg血清转换率也很低，且没有患者发生HBsAg消失[15]。现有的治疗虽然能够抑制病毒复制，但难以达到基本的治疗终点，且持续病毒学应答率也很低[16]，停止治疗后临床复发很普遍，且无论是否重新开始治疗，HBeAg血清转换都是少见的[17]。提示在目前可用的治疗选择中，大多数免疫耐受期患者的抗病毒治疗是徒劳无益的。

6 抗病毒治疗的不良反应与毒性仍需关注

目前可用于CHB治疗的药物主要有IFN与NAs。IFN治疗疗程有限，对儿童和青少年的生长发育也没发现有显著影响，但成本高、需要注射给药，不良反应多且复杂，极少数还可能发生严重不良反应[9,18]。NAs治疗的维持病毒学应答率高，成本低、使用方便以及不良反应少，已成为CHB治疗的主要药物，但其可能干扰人类细胞核DNA和线粒体DNA聚合酶，长期治疗的累积成本较高与耐药可能增加，故长期使用后是否会影响系统性健康问题仍是需要加以注意的[9]。

综上所述，对于免疫耐受期患者，至关重要与最理想的干预可能不是治疗，而是全面、仔细的专业随访监测，评估其是否是真正的免疫耐受期患者。在免疫耐受期抗病毒治疗获益的证据仍然很有限的情况下，必须基于目前可用的治疗手段和特定患者的需要谨慎地决定。