HBV感染免疫耐受期患者应进行抗病毒治疗降低病毒量

林炳亮

中山大学附属第三医院 感染科， 广州 510630

传统观念认为免疫耐受期患者的病情是良性的，不会导致不良预后，不推荐抗病毒治疗。但是随着研究的深入以及防控理念的改变，这种观念面临极大的挑战。

1 免疫耐受期的概念

慢性HBV感染的自然史很复杂，根据患者感染病毒与宿主免疫状态及其相互作用对肝脏的影响，传统上分为4个期，即免疫耐受期 (慢性HBV携带状态)、免疫清除期 (HBeAg阳性慢性乙型肝炎)、免疫控制期 (非活动性HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)。国际上几个权威慢性乙型肝炎的指南[1-4]基本上是以HBsAg感染半年以上，HBeAg阳性，高水平的HBV DNA，ALT正常，肝组织学无或轻微炎症、纤维化作为免疫耐受期的特征，但是重要指标的表述却有所不同。ALT作为肝脏炎症反应最敏感的指标，ALT处于正常范围或轻微升高作为“免疫耐受期”主要标准。但是，纵观各个国际指南，对ALT的正常水平的界定却有不同，男性从30～50 U/L，女性从19～40 U/L不等。有研究[5-6]提示ALT处于“正常范围”内，约有30%患者肝脏病理提示中到重度炎症和纤维化。另外，ALT正常只能代表检测时的水平，不能排除在非检测期间ALT的不正常波动。所以，即便ALT处于正常范围，并不代表没有免疫活动，如果以之作为启动治疗的指标，可能会错失治疗的良机，延误病情。HBV DNA定量作为另一个重要的指标，各个指南制定的标准也不一致，从1×106IU/L到>2×107IU/L不等，但相关标准是否真的反映“免疫耐受”状态，是缺乏大样本的循证医学证据的。传统意义上的“免疫耐受期”指的是较长一段时间内不会出现疾病的进展，但实际上是一种“高复制，低炎症”阶段，而且部分患者是出现病情进展的，所以欧洲肝病学会[3]认为这个阶段应该以“HBeAg阳性的慢性HBV感染”代替。

2 “免疫耐受期”的免疫状态

“免疫耐受”这个术语基于两种状态：没有免疫介导的溶细胞作用和宿主对病毒的免疫耐受，婴幼儿期机体免疫系统不成熟，尚未建立对HBV的特异性免疫，没有发生肝脏的免疫病理损伤[7-8]。但是，最近多项研究对“免疫耐受”的理论提出挑战。Hong等[9]研究提示，在子宫内暴露HBV，就会触发一种“训练免疫”状态，这种状态会促使先天免疫细胞的成熟和辅助性T淋巴细胞1(Th1)发育。Vanwolleghem等[10]发现在所谓的“免疫耐受”阶段，先天的IFN和B淋巴细胞反应高度活跃，外周血基因组数据也表明在这一阶段抗病毒的传感和效应机制有助于控制高病毒复制的水平。多项研究[11-13]发现免疫耐受期可以检出HBV特异性T淋巴细胞，这些细胞与在免疫活动期的一样，促进Th1的增殖以及Th1细胞因子的产生。所以，“免疫耐受期”其免疫状态并不是免疫耐受，只是期间发生的免疫活动被忽略了，而且在此期间，常常表现为“高病毒，低炎症”状态，部分患者炎症和纤维化在缓慢进展，甚至发生肝癌。

3 “免疫耐受期”患者是否需要治疗

2016年世界卫生组织提出“到2030年消除病毒性肝炎危害”的目标，主要指标包括：诊断率达到90%，治疗率超过80%，新发慢性感染率下降90%，病死率下降65%，100%血液、注射安全，乙型肝炎疫苗接种率95%以上。我国在疫苗接种和血液制品的安全性方面取得很大的成就，但是临床诊断率和治疗率仍然很低，约为19%、11%。如果按照目前的防控对策，预测我国要真正完全达到“2030年目标”，可能需要到2051年。对于“免疫耐受期”(慢性HBV感染)患者，其高病毒载量就意味着高传染性，从传染病的防控角度，控制传染源是防控的最重要一环，理应把病毒量降到较低甚至不可测的水平。如果针对所有HBV DNA阳性的患者都采取抗病毒的治疗，“无病毒无传染”，就可以解决存量患者引起传播的问题，加上乙型肝炎疫苗的普及接种，新发感染率的问题自然得到解决。与此同时，“免疫耐受期”患者通过抗病毒治疗可以获益。首先，我国台湾REVEAL-HBV系列研究[14-15]提示高HBsAg、HBeAg阳性、高HBV DNA水平是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素，尽早抑制病毒复制可以降低肝癌等不良结局的风险。韩国一项纳入484例免疫耐受期患者的研究[16]显示，87例接受核苷(酸)类药物抗病毒治疗发生肝癌的风险低于未经治疗的397例患者(调整风险比：0.189，P=0.004)。免疫耐受期ALT正常的患者肝组织约有20%～60%存在不同程度的炎症、纤维化。Park等[17]对105例ALT正常或轻微升高，高病毒载量的HBV感染者进行肝组织活检，65例(61.9%)患者有明显的组织学改变，63例(60%)患者有显著的纤维化(F2～F4)，而抗病毒治疗是减少这种损伤的关键措施。肝细胞癌的发生是个复杂的过程，除了免疫耐受患者疾病活动的免疫学和组织学证据外，还有直接和间接证据表明，肝细胞群的遗传损伤可能发生在“免疫耐受期”，并可能在肿瘤发生中起重要作用[18]。另外，HBV DNA整合肝细胞的频率可能反映肝细胞群的DNA损伤，而这种损伤导致肝癌的发生，从这个角度来说，早期干预也许能减少肿瘤的发生[19]。Kim等[20]的一项长期随访研究显示，与1497例核苷(酸)类药物治疗的免疫活动期慢性乙型肝炎患者相比，413例未接受抗病毒治疗的耐受期患者10年累计肝癌的发生率是前者的2倍(12.7% vs 6.1%,P=0.001)。 此外，对于乙型肝炎的防治，病毒学治愈、功能性治愈乃至完全治愈应该是临床医师追求的目标。国内学者研究显示，低HBsAg是乙型肝炎治愈的独立预测因素，而存在于肝细胞核的cccDNA的量是影响乙型肝炎治愈的最大障碍。尽早抗病毒治疗，耗竭cccDNA，可以为最终乙型肝炎治愈创造条件。 当然，在“免疫耐受期”是否要抗病毒治疗也存在不同的忧虑，这时期抗病毒治疗是否让患者获益，有不同的研究结果[21]。另一方面，在“免疫耐受期”抗病毒治疗的效果如何？目前的抗病毒方案如何进行优化？仍需要更多大样本的研究。此外，早期抗病毒治疗，对于年轻人来说依从性如何保证，这些都需要深入的研究和思考。总之，随着高效、安全、廉价的抗病毒药物的出现，“乙型肝炎治愈”的探索也在不断取得进步，从传染病防控和降低乙型肝炎相关的不良事件的角度，该是到了“全员筛查，应治尽治，以治促防”的时候了。近期，由中华预防医学会感染性疾病分会发起，在海南省儋州市启动的消除病毒性肝炎的“星火项目”，将对儋州市105万居民进行全员筛查，并对慢性HBV、HCV感染者分层、分类治疗，希望用3～5年的时间使儋州市病毒性肝炎的诊断率、治疗率、新发感染率以及病死率达到世界卫生组织所提出的目标，为全国消除病毒性肝炎的危害做出有益的探索。