血浆NGAL和BNP水平对急性肾功能损害患者肾功能恢复的预测作用研究

徐敏 张继波 余建峰 刘浩 金晟 龙利

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种常见的临床综合症，多由手术、感染等引起。AKI患者肾功能不及时恢复会对患者的预后产生影响，增加了需要进行肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、持续肾功能不全、发展为慢性肾脏疾病等的风险[1-2]。早期发现肾功能未能恢复的患者，并及时调整治疗措施，进行个体化的有效干预，可能会降低AKI的分型，促进肾功能恢复，降低死亡率，改善预后[3-4]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是被广泛认同的能早期判断是否发生AKI的生物学指标之一；B型脑纳肽（B-type Natriuretic peptide，BNP）被认为是判断急性冠脉事件后是否发生AKI的敏感指标之一[5-6]。但目前对于NGAL和BNP对AKI患者肾功能恢复的预测作用的研究较少，因此本研究拟就这一方面展开研究探讨。

资料与方法

1 一般资料 本文为回顾性分析，选取2017年1月～2020年12月在我院就诊的急性肾功能损伤患者共130例，所有患者均为确诊存在AKI需进行CRRT的患者。AKI的诊断标准符合以下其中一项：肾功能48 h内急剧下降，血Cr上升速度超过26.5 μmol/L或上升超过50%；尿量小于0.5 mL/（kg·h）持续6 h以上[7]。排除标准：（1）患者既往有慢性肾功能不全病史；（2）患者在发病48 h内死亡；（3）合并有免疫系统疾病、恶性肿瘤者。CRRT的适应症主要包括：急性肺水肿；血钾（K+）≥6.5 mmol/L；血尿素氮（BUN）≥21.4 mmol/L或血肌酐（Cr）≥442 μmol/L；血Cr每日升高≥176.8 μmol/L或血BUN每天升高≥10.1 mmol/L；2天无尿；代谢性酸中毒，pH＜7.25。所有患者中男性76例，女性54例，年龄18～80岁，平均61.29±21.39岁。患者原发病包括：外科（3-4级手术）术后56例，冠脉支架术后16例，心肺复苏术后5例，肺部感染40例，脑梗死3例，多脏器功能衰竭10例。

2 方法 患者诊断为AKI后立即采集患者静脉血5 mL于试管内，静置30 min后，低温（4 °C）高速（3000 r/min）离心10 min，采集上层清液保存于-80°C冰箱内。采用武汉明德生物科技有限公司提供的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）检测试剂盒（免疫层析法）检测血清中NGAL的水平；采用武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司提供的人脑纳素（BNP）酶联免疫吸附测定试剂盒检测血清中BNP水平。所有实验操作严格遵守试剂盒说明书内容。所有患者在确诊为AKI后，每日检测血Cr水平至第7天，并采用急性生理和慢性健康评估（APACHE II）及顺序器官衰竭评估（SOFA）评分评估患者病情。从电子病历系统中收集临床特征数据，包括既往史、诊断、ICU住院时间、总住院时间等。

3 观察指标 本次研究的主要终点是AKI未恢复。肾功能恢复定义为发病7天内血清Cr水平下降至发病时水平的150%；若经过CRRT治疗7天后肾功能仍未恢复，则认定为AKI未恢复[8]。次要终点为住院死亡率和28天内死亡率。

4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学处理和分析。计量资料经方差检验后采用（均数±标准差）的形式表示，两组间采用独立样本t检验进行比较；计数资料采用频数（率）的形式表示，组间采用卡方检验进行比较；通过受试者工作特征（Receiver of characterstics，ROC）曲线评估AKI未恢复的NGAL、BNP预测值，并通过曲线下面积（Area under curve，AUC）、敏感性、特异性来评估效能。采用ROC曲线与多变量logistic回归分析相结合的方法评估指标对AKI未恢复的预测值。P＜0.05表示差异存在统计学意义。

结 果

1 患者的临床资料比较 根据AKI是否恢复，将患者分为AKI恢复组和AKI未恢复组，其中AKI恢复组有84例，AKI未恢复组有46例，两组患者临床资料比较见表1。AKI恢复组APACHE II评分和SOFA评分均显著小于AKI未恢复组（P＜0.05），两组患者AKI发病前血清Cr基线水平无明显差异（P＞0.05）。

表1 AKI恢复组和AKI未恢复组患者临床资料比较

2 两组患者AKI诊断时临床指标比较 诊断AKI时，AKI恢复组患者的血Cr、NGAL和BNP水平都显著低于AKI未恢复组（P＜0.05），见表2。

表2 AKI恢复组和AKI未恢复组患者AKI诊断时临床指标比较

3 两组患者的预后情况比较 AKI恢复组患者住院死亡率和28天内死亡率均显著低于AKI未恢复组（P＜0.05），AKI恢复组患者平均住院天数未18.48±4.22天，显著短于AKI未恢复组21.04±6.41天（P＜0.05）。

4 血浆NGAL、BNP对AKI患者肾功能恢复的预测 NGAL对AKI恢复的预测AUC为0.684，敏感性为92.48%，特异性为41.09%（图1）；BNP预测AKI功能恢复的AUC为0.784，敏感性为89.57%，特异性为64.21%（图2）。NGAL和BNP联合预测AKI患者肾功能是否恢复的AUC为0.803，敏感性为93.84%，特异性为59.06%（图3）。

图1 NGAL对AKI恢复预测价值的ROC曲线

图2 BNP对AKI恢复预测价值的ROC曲线

图3 NGAL联合BNP对AKI恢复预测价值的ROC曲线

表3 AKI恢复组和AKI未恢复组患者预后情况比较

表4 血浆NGAL、BNP对AKI患者肾功能恢复的预测作用

讨 论

AKI是临床上较为常见的一组临床综合症，主要表现为突发的、持续性肾功能下降，其原因可分为肾前性、肾性和肾后性三大类。如不及时干预或治疗效果较差，AKI持续进展可能会发展为慢性肾功能不全（Chronic kidney dysfunction，CKD），甚至发展为终末期肾病，大大增加死亡风险[9-11]。目前对于AKI的研究热点主要集中于如何促进AKI的肾功能恢复。寻找新的生物标志物用来预测AKI后肾脏恢复情况是非常有必要的。

NGAL是近年来发现的AKI标志物，由中性粒细胞和肾小管上皮细胞表达的微量蛋白，当肾功能受到急性损伤，特别是缺血性或肾毒性损伤时，肾小管上皮细胞大量表达NGAL，并释放到血液中。因此，在肾损伤发生早期，一般2小时以内，血液中的NGAL含量就已明显升高，是早期敏感的AKI诊断指标[12-13]。我们的研究结果发现，患者出现AKI时检测的NGAL水平亦可以作为预测AKI是否恢复的指标，其AUC可达到0.684，且具有92.48%的敏感性和41.09%的特异性。这一结果与国内外相似研究的结果一致[14-15]。

BNP是一种由左心室释放到血液中的化学成分，目前广泛用于评估左心室功能情况。心肌缺血或心室肌细胞受到牵拉等情况下，血液中BNP水平显著升高[16]。AKI是急性冠脉综合症的常见并发症之一，研究发现BNP水平可以预测急性冠脉综合症患者是否存在或发展为AKI，且能够有效推断AKI患者肾脏和心脏间的病理变化。因此，在急性冠脉综合症患者中BNP已作为早期预测AKI发生的指标[17]。我们的研究则进一步探讨了对于AKI患者BNP是否能够用于预测肾功能恢复情况，结果发现AKI恢复组患者诊断时BNP水平显著低于AKI未恢复组，且BNP对AKI恢复与否的预测价值ROC曲线的AUC可达0.784，提示BNP亦可作为预测AKI患者肾功能能否恢复的预测指标。此外，本次研究还发现NGAL和BNP联合预测AKI患者肾功能恢复的ROC曲线AUC为0.803，敏感性93.84%，特异性59.06%，提示血清NGAL联合BNP对预测AKI患者肾功能恢复情况具有较高的敏感性。

本次研究也存在较多局限性，纳入的患者中有部分为心脏手术患者，可能对BNP的预测价值造成偏移。本研究为单一中心的研究，可能与其他中心结果存在差异。此外本次研究主要针对AKI患者的短期预后，但部分AKI患者可进展为CKD，因此缺乏对长期预后的调查研究。

综上，NGAL、BNP及两者联合均对AKI患者肾功能恢复情况具有一定的预测作用；NGAL联合BNP对预测AKI肾功能恢复具有更大的敏感性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突