配对血浆滤过吸附与连续性静脉-静脉血液滤过治疗脓毒性休克并发急性呼吸窘迫综合征疗效比较

明 月，许瑞涛，晁琳琳，李双凤，李晓燕，张瑞霞，张 磊，张根生，高延秋

(1.新乡医学院，河南 新乡 453003；2.郑州大学附属郑州中心医院呼吸重症医学科，河南 郑州 450002；3.浙江大学医学院附属第二医院重症医学科，浙江 杭州 310009)

脓毒症是因感染引起的宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍[1]，其具有起病急、进展快、病情多样化等特点。脓毒性休克是脓毒症发展过程中最严重的并发症之一[2]，易并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，严重影响患者的生命安全[3]，病死率达50%～90%[4]，因此，采取及时有效的治疗措施对改善脓毒性休克并发ARDS患者的预后尤为重要。除积极抗感染、抗休克及机械通气等治疗外，控制过度的炎症反应是阻断其病理生理恶化的关键[5]。配对血浆滤过吸附(coupled plasma filtration adsorption,CPFA)是一种新型的血液净化技术，不仅可以清除机体炎症介质，在稳定血流动力学等方面也有一定的作用。目前，CPFA多应用于重症胰腺炎及脓毒症的治疗，但临床研究也较少，且疗效差异性较大。本研究对CPFA与传统的连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)治疗脓毒性休克并发ARDS患者的临床效果进行比较，探讨CPFA的应用价值，为临床治疗脓毒性休克并发ARDS提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月至2020年12月郑州大学附属郑州中心医院呼吸疾病重症监护室(respiratory intensive care unit,RICU)收治的脓毒性休克并发ARDS患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合脓毒性休克诊断标准[1]；(2)符合ARDS诊断标准[6]；(3)重度ARDS患者行有创机械通气，中度ARDS患者经无创机械通气1 h后如氧合指数<175 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、呼吸频率>25次·min-1或无创机械通气时出现高通量需求(通气量>14 L·min-1，潮气量>500 mL)改行有创机械通气[7]。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)急性生理与慢性健康评估系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分<15分；(3)合并有严重出血倾向的血液系统疾病、严重心功能不全、严重心律失常不能耐受体外循环及重度贫血(血红蛋白≤60 g·L-1)未纠正者；(4)治疗未超过72 h死亡者、出院者及未能坚持系统治疗者。本研究共纳入脓毒性休克并发ARDS患者60例，根据血液净化模式将患者分为CPFA组和CVVH组，每组30例。CPFA组：男16例，女14例；年龄58～82 (70.07±11.40)岁，治疗前APACHEⅡ评分16～35(25.50±5.46)分，治疗前序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment,SOFA)评分8～18(13.20±2.76)分；感染部位：肺部感染26例，泌尿系感染16例，血流感染3例，胆道感染6例；合并症：高血压16例，冠状动脉性心脏病21例，糖尿病13例。CVVH组：男17例，女13例；年龄57～80(68.20±11.19)岁，治疗前APACHEⅡ评分18～31(23.86±4.07)分，治疗前SOFA评分8～17(12.39±2.85)分；感染部位：肺部感染27例，泌尿系感染13例，血流感染9例，胆道感染4例；合并症：高血压14例，冠状动脉性心脏病15例，糖尿病9例。2组患者的性别、年龄、治疗前APACHEⅡ评分和SOFA评分、感染部位、合并症等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者或其家属签署知情同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 CVVH组患者在抗感染、抗炎、液体复苏、血管活性药物应用、呼吸道管理、机械通气等常规治疗措施的基础上给予CVVH治疗。CVVH：Seldinger法穿刺右颈内静脉或股静脉留置双腔导管，建立血管通路，使用Prismaflex 8.0血液净化机(美国百特公司)、M150 滤器(AN69膜，1.5 m2)，利用血浆滤过基础置换液配方，采用后稀释方式补液，血流量120～200 mL·min-1，置换液流量 2 L·h-1，治疗过程中，每4 h抽血检测凝血功能，每天更换滤器，连续治疗3 d。根据患者有无出血倾向选用普通肝素、低分子肝素、枸橼酸和无肝素抗凝法。

1.2.2 CPFA组患者在抗感染、抗炎、液体复苏、血管活性药物应用、呼吸道管理、机械通气等常规治疗措施的基础上给予CPFA治疗。CPFA：Seldinger法穿刺右颈内静脉或股静脉留置双腔导管，建立血管通路。使用Prismaflex 8.0血液净化机(美国百特公司)、Prismaflex TPE 2000 set血浆分离器(美国百特公司)、HA330血浆灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)、F6血液透析器(德国费森尤斯公司)，血流量120～150 mL·min-1，血浆分离速度30～40 mL·min-1，利用血浆滤过基础置换液配方，治疗前先用50 g·L-1葡萄糖溶液1 000 mL及生理盐水1 000 mL+普通肝素40 mg预冲HA330血浆灌流器30 min，对于血压偏低者，引血前补充同型血浆200 mL以预防引血导致的低血压加重。每次CPFA治疗2.5 h，继续CVVH治疗21.5 h，连续 3 d。根据患者有无出血倾向选用普通肝素、低分子肝素、枸橼酸和无肝素抗凝法。

1.3 观察指标(1)血清炎症因子水平：分别于治疗前及治疗后第1、2、3天抽取患者外周静脉血3～4 mL，置于不含抗凝剂的真空采血管中，3 000 r·min-1离心10 min，分离上层血清；采用免疫荧光定量法检测血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平(试剂盒购自杭州丽珠医疗器械有限公司)，采用免疫发光夹心法检测血清降钙素原(procalcitonin,PCT)水平(试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司)，采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平(试剂盒购自美国DPC公司)，严格按照试剂盒说明书进行操作。(2)血流动力学指标：分别于治疗前及治疗后第1、2、3、7天抽取患者动脉血0.5～1.0 mL，肝素抗凝，2 min内应用全自动血气分析仪(丹麦雷度米特医疗设备上海有限公司)检测乳酸(lactic acid,LAC)水平；测量2组患者收缩压及舒张压，并计算平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)，MAP=1/3收缩压+2/3舒张压。(3)免疫功能相关指标：分别于治疗前及治疗后第3、7天抽取患者外周静脉血3～4 mL,置于含有抗凝剂的真空采血管，采用流式细胞术检测淋巴细胞(lymphocyte,LY)及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+与CD8+的比值(CD4+/CD8+)，仪器及试剂购自美国贝克曼公司，严格按照仪器及试剂盒说明书进行操作。(4)氧合指数：分别于治疗前及治疗后第3、7天抽取患者动脉血0.5～1.0 mL，肝素抗凝,在采样2 min内采用全自动血气分析仪检测动脉血氧分压，计算氧合指数，氧合指数=动脉血氧分压/吸入气氧浓度×100%。(5)SOFA评分：分别于治疗前及治疗后第3、7天对2组患者进行SOFA评分[8][根据氧合指数(PaO2/FiO2)、呼吸支持、凝血功能、肝功能、肾功能及神经功能等计算，总分0～48分]。(6)血液常规检查指标：分别于治疗前及治疗后第1、2、3、7天抽取患者外周静脉血3～4 mL，置于含有抗凝剂的真空采血管中，采用全自动血液分析仪(日本Sysmex公司)检测红细胞(red blood cell,RBC)、白细胞(white blood cell,WBC)及血小板(platelet,PLT)水平。(7)血管活性药物使用情况：统计2组患者血管活性药物去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)应用时间及应用量。(8)记录2组患者RICU住院时间、RICU机械通气时间及28 d生存率。

2 结果

2.1 2组患者血清炎症因子水平比较结果见表1。治疗前2组患者血清PCT、CRP、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后第1、2、3天血清PCT、CRP、IL-6、IL-10及TNF-α水平均呈下降趋势(P<0.05)，CPFA组IL-6、IL-10、TNF-α水平降低程度大于CVVH组(P<0.05)；治疗后第1、2、3天，CPFA组患者血清IL-10水平显著低于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后第1、2天，CPFA组患者血清IL-6、TNF-α水平显著低于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后第1、2、3天，2组患者血清CRP、PCT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者治疗前后血清PCT、CRP、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较Tab.1 Comparison of the levels of serum PCT,CRP,IL-6,IL-10 and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.2 2组患者MAP及动脉血LAC水平比较结果见表2。治疗前2组患者MAP及动脉血LAC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后1、2、3、7天MAP呈上升趋势(P<0.05)，动脉血LAC水平呈下降趋势(P<0.05)。治疗后第2天，CPFA组患者动脉血LAC水平显著低于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1、2、3、7天，2组患者MAP比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、3、7天，2组患者动脉血LAC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组患者治疗前后MAP及动脉血LAC水平比较Tab.2 Comparison of the levels of MAP and arterial blood LAC between the two groups before and after treatment

2.3 2组患者LY及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较结果见表3。治疗前2组患者LY、CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后第3、7天LY、CD3+、CD4+、CD8+水平均呈上升趋势，CPFA组治疗后第3、7天的LY、CD3+、CD4+、CD8+上升程度显著大于CVVH组(P<0.05)。CVVH组患者治疗后第3、7天CD4+/CD8+呈下降趋势(P<0.05)，CPFA组患者治疗后第3、7天CD4+/CD8+呈上升趋势(P<0.05)。2组患者治疗后第3天LY、CD3+、CD4+、CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第7天CPFA组患者LY、CD3+、CD4+、CD8+水平显著高于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗后第3、7天CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者治疗前后LY及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较Tab.3 Comparison of the levels of LY,CD3+,CD4+,CD8+ and CD4+/CD8+ between the two groups before and after treatment

2.4 2组患者氧合指数比较结果见表4。治疗前2组患者氧合指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后第3、7天氧合指数均呈上升趋势(P<0.05)；治疗后第3天CPFA组患者氧合指数显著高于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗后第7天氧合指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者治疗前后氧合指数比较Tab.4 Comparison of the oxygenation index between the two groups before and after treatment

2.5 2组患者SOFA评分比较结果见表5。治疗前2组患者SOFA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后第3、7天SOFA评分均呈下降趋势(P<0.05)。治疗后第3、7天2组患者SOFA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 2组患者治疗前后SOFA评分比较Tab.5 Comparison of the SOFA score between the two groups before and after treatment

2.6 2组患者血液有形成分水平比较结果见表6。治疗前及治疗后1、2、3、7天2组患者RBC、WBC及PLT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者组内不同时间点间RBC、WBC、PLT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表6 2组患者治疗前后RBC、WBC及PLT水平比较Tab.6 Comparison of the levels of RBC,WBC and PLT between the two groups before and after treatment

2.7 2组患者RICU机械通气时间、RICU住院时间、NE使用情况及28 d存活率比较结果见表7。CPFA组患者RICU机械通气时间、NE使用时间显著短于CVVH组，NE使用量显著少于CVVH组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组患者RICU住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。CPFA组和CVVH组患者28 d存活率分别为66.67%(20/30)、60.00%(18/30)，2组患者28 d存活率比较差异无统计学意义(χ2=0.447，P>0.05)。

表7 2组患者RICU机械通气时间、RICU住院时间、NE使用情况比较Tab.7 Comparison of the mechanical ventilation time in RICU,hospitalization time in RICU and the use of NE between the two groups

3 讨论

近年来，人们对脓毒症发病机制的认识和治疗手段有了进一步的了解，但其仍是危重症患者死亡的主要病因之一。脓毒症患者如不及时采取有效的干预措施，后期可出现以顽固性低血压、多器官功能障碍为特征的脓毒性休克。脓毒症是诱发ARDS的常见病因，脓毒性休克并发ARDS患者的病死率高达90%。在脓毒性休克并发ARDS的发生发展过程中，患者体内出现大量炎症介质如CRP、PCT、TNF-α、白细胞介素等，它们之间相互作用形成许多正反馈“瀑布效应”，从而导致患者出现全身性炎症反应综合征，继而引起组织损伤和多器官功能障碍[8-12]。研究发现，单纯的抗促炎症因子并不能改善患者的预后，脓毒症的病理生理状态是动态演变过程，初期表现为过度的炎症反应，产生大量的促炎因子如IL-6、IL-8、TNF-α等，同时伴随产生IL-10、转化生长因子-α等抗炎因子，随着抗炎因子的增多后期则表现为免疫抑制状态，因此，关注致炎/抗炎因子的平衡更为重要[13-15]。

CPFA是一种新型血液净化技术，综合了多种血液净化模式，其引入的吸附装置增加了介质清除能力，理论上能更好地清除传统血液净化模式不能清除的中大分子炎症介质及细胞因子[16]。既往研究发现，与单纯的CVVH相比，CPFA可以使多器官功能障碍患者血清IL-6水平下降更明显[17]，这可能与炎症介质的相对分子质量大小有关，CVVH主要通过对流原理清除中小分子溶质，而对相对分子质量较大的炎症介质(如IL-6、IL-10、TNF-α等)的清除能力有限，CPFA引入了吸附装置，能将IL-6、TNF-α等炎症介质的清除集中在吸附器部分[18]，大大强化了对中大分子溶质的清除能力。本研究结果显示，CVVH、CPFA均能清除血液中的炎症介质，但CPFA对IL-6、IL-10、TNF-α的清除效果更好。同时，本研究还发现，治疗后CPFA组患者的LY及T淋巴细胞亚群水平上升程度显著大于CVVH组，在第7天最为显著，且CPFA组CD4+/CD8+水平呈上升趋势，这表明CPFA在调节细胞免疫功能方面也发挥着重要的作用。

脓毒性休克是机体对免疫炎症反应失控出现严重的微循环和循环功能紊乱，血流动力学难以维持。本研究结果显示，CPFA和CVVH均能使脓毒性休克并发ARDS患者MAP升高，动脉血LAC水平降低；但与CVVH相比，CPFA降低动脉血LAC水平更为显著，且可以减少血管活性药物应用总量，缩短血管活性药物应用时间。这与FONT等[19]研究结论一致。LUCISANO等[20]使用CPFA治疗1例肺炎合并急性肾损伤所继发的ARDS患者，发现治疗后患者氧合指数较治疗前明显升高。本研究结果显示，2组患者治疗后第3、7天氧合指数均呈上升趋势，治疗后第3天CPFA组患者氧合指数显著高于CVVH组，这可能因为CPFA可持续、稳定地调控机体水、电解质及酸碱平衡，减轻肺泡和肺间质水肿，降低肺循环静水压和肺毛细血管楔压，从而改善气体交换及组织供氧。另外，2种组患者治疗前后外周血RBC、WBC、PLT水平均无见显著变化，表明CPFA和CVVH这2种血液净化模式均能保护血液有形成分。

SOFA评分是危重症患者器官功能障碍的量化评分指标，评估患者预后具有一定的可靠性[21-22]。本研究结果显示，2组患者治疗后第3、7天SOFA评分均呈下降趋势。CPFA在清除炎症因子方面效果优于CVVH，随着炎症因子等有害物质的清除，患者血流动力学得到改善，免疫功能也逐渐恢复，同时，随着进一步的治疗，患者肺泡及肺间质水肿明显改善，气体交换和组织供氧能力增加，呼吸功能明显恢复，故CPFA在改善SOFA评分方面优于CVVH。与CVVH相比，CPFA患者第7天SOFA评分降低更明显，但差异无统计学意义，这可能与本研究样本量小有关，还需要进一步多中心、大样本的研究。本研究结果显示，CPFA组患者RICU机械通气时间显著短于CVVH组，2组患者RICU住院时间、28 d存活率比较差异无统计学意义，这可能与本研究样本量少及患者转入RICU的时机、基础疾病、原发病等因素有关，还需进一步研究。

综上所述，与CVVH相比，CPFA在清除炎症介质、稳定血流动力学、调节机体免疫功能、改善氧合指数、缩短RICU机械通气时间等方面更具有优势，为脓毒性休克并发ARDS患者的救治提供了更好的治疗手段，但CPFA在改善患者预后方面是否优于CVVH还有待多中心、长时间、大样本的研究。