血清同型半胱氨酸和胱抑素C对慢性心力衰竭患者早期肾损伤的诊断价值

周翠翠，吕风华,王现伟

(1.新乡医学院第一附属医院心血管内科，河南 卫辉 453100；2.新乡医学院医用组织再生重点实验室，河南 新乡 453003)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由多种因素引起的复杂的临床综合征,是各种心脏疾病发展的最终阶段[1]。有研究表明，肾功能受损与左心室射血分数保留和左心室射血分数降低的CHF患者心血管死亡及住院的风险增高独立相关[2]。CHF与肾功能不全之间相互影响，形成恶性循环，进一步加速病情恶化[3]。因此，对CHF患者早期肾损伤的识别尤为重要。临床上用于评估肾脏功能最常用的指标是肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)[4]，核素肾扫描是检测GFR最准确的方法，但因其价格昂贵难以在临床上广泛应用，因此，目前主要通过血清肌酐(creatinine，Cr)水平来估算GFR。但血清Cr水平受年龄、种族、个体肌肉含量等多种因素的影响而影响其对肾功能的评估，因此，临床上寻找评估CHF患者早期肾损伤的可靠指标成为有待解决的问题。

胱抑素C(cystatin C,Cys-C)是反映肾小球滤过功能的一个灵敏且特异的指标，受到了广泛的关注和研究[5-6]。有研究发现，Cys-C是反映CHF严重程度的重要指标[7]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是甲硫氨酸和半胱氨酸在人体内代谢过程中的中间产物，其浓度升高可使机体的甲基化、抗氧化能力下降，从而使人体的各个脏器受累。基于此，本研究旨在探讨CHF患者血清Hcy、Cys-C水平变化，并分析探究其在诊断CHF患者早期肾损伤中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年5月至2019年12月于新乡医学院第一附属医院住院的CHF患者98例为研究对象。CHF的诊断参考2016年欧洲心脏病学会推荐的心力衰竭诊断标准[8]。根据改善全球肾脏病预后组织(kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)指南[9]中慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)定义将患者分为CHF组(GFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2)(n=53)和CHF合并早期肾损伤组(60 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<90 mL·min-1·1.73 m-2)(n=45)。另选择同期体检健康且GFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2者66例为健康对照组。纳入标准：(1)研究对象GFR>60 mL·min-1·1.73 m-2；(2)年龄18～92岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)患糖尿病、高血压病、脑血管疾病、感染性心内膜炎、恶性肿瘤、严重肝脏疾病、原发性肾脏、肾血管疾病及除CHF外其他疾病引起的肾损伤；(2)有肾切除史、肾移植术后、肾毒性药物应用史；(3)全身性感染、自身免疫性疾病等。CHF组:男30例，女23例，年龄29～87(63.81±12.39)岁；CHF合并早期肾损伤组:男25例，女20例，年龄34～91(67.33±11.40)岁；健康对照组:男33名，女33名，年龄25～79(62.45±10.90)岁;3组受试者的年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获新乡医学院第一附属医院伦理委员会批准通过并审查备案，并经患者及家属知情同意。

1.2 血清Hcy、Cys-C水平检测健康体检者于体检当日，患者于入院3 d内，取空腹外周静脉血5 mL，3 500 r·min-1离心10 min，取上层血清，采用酶循环法检测血清Hcy水平，采用胶乳增强免疫比浊法检测血清Cys-C水平，严格按照试剂盒说明进行操作(试剂盒均购自美康生物科技股份有限公司)。

2 结果

2.1 3组研究对象血清Cys-C、Hcy水平比较结果见表1。CHF合并早期肾损伤组患者血清Cys-C、Hcy水平显著高于CHF组和健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；CHF组患者血清Cys-C、Hcy水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 3组研究对象血清Cys-C、Hcy水平比较Tab.1 Comparison of serum Cys-C and Hcy levels of research objects among the three groups

2.2 血清Cys-C、Hcy诊断CHF患者早期肾损伤的ROC曲线结果见图1。Cys-C、Hcy诊断CHF患者早期肾损伤的曲线下面积分别为0.815(95%可信区间为0.728～0.902,P<0.001)、0.743(95%可信区间为0.645～0.842,P<0.001)，敏感度分别为68.9%、82.2%，特异度分别为86.8%、64.2%。Cys-C、Hcy诊断 CHF患者早期肾损伤的最佳临界值分别为1.35 mg·L-1、16.88 μmol·L-1。

图1 血清Cys-C、Hcy水平诊断CHF患者早期肾损伤的ROC曲线Fig.1 ROC curve of serum Cys-C，Hcy levels in the diagnosis of early renal injury in patients with CHF

3 讨论

CHF患者因需长期反复住院且病死率较高，给社会带来了沉重负担[10]。研究表明，约20%的心力衰竭患者伴有中重度肾功能不全，60%以上的患者至少有轻度肾功能不全[11]。同样，慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患者CHF的发病率也较高。CHF与肾功能不全之间相互影响，形成恶性循环，因此，对CHF患者早期肾损伤的识别尤为重要。

有研究显示，Hcy和Cys-C可做为糖尿病患儿早期肾损害的诊断指标[12]。Cys-C在体内来源于除红细胞以外的几乎所有有核细胞，被认为是较血Cr和尿素氮更为准确而敏感的一种反映肾小球滤过功能的血清生物标志物[13-15]。有研究发现，中国老年人中射血分数保留型心力衰竭患者的心功能与N-末端B型钠肽前体和Cys-C水平有关[16]。一项关于Cys-C水平与收缩期心力衰竭患者预后的相关性研究发现，血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reaction protein,hs-CRP)和Cys-C均是心力衰竭患者不良预后的独立预测因子[17]。本研究结果显示，CHF组患者血清Cys-C水平高于健康对照组，说明Cys-C与心力衰竭有关；CHF合并早期肾损伤组患者血清Cys-C水平高于CHF组和健康对照组，提示其与CHF合并早期肾损伤也有一定的相关性。本研究还发现，Cys-C诊断CHF患者早期肾损伤的ROC曲线下面积为0.815，说明其对CHF患者早期肾损伤具有一定的诊断价值，由此推测血清Cys-C可作为CHF患者早期肾损伤的一种生物标志物。LEE等[18]研究也发现，Cys-C能够预测早期肾脏功能损害，可作为CHF合并肾功能不全患者风险评估的生物标志物，本研究结果与其一致。

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸在体内代谢过程中的一种中间代谢产物，被认为是低风险和高风险人群中心血管疾病事件的独立预测因子[19]。OKUYAN等[20]研究发现，高Hcy普遍存在于未出现左心室射血分数改变的心力衰竭患者中，在高N-末端脑钠肽前体、高糖化血红蛋白、高hs-CRP的个体中尤其显著。陶珍珍等[21]研究发现，血清Hcy水平升高与老年男性肾功能损伤有关。LONG等[22]研究结果显示，在CKD中,Hcy与肾脏功能有着直接的关系，慢性肾功能衰竭患者普遍伴有高Hcy，终末期肾病患者Hcy水平是健康人的3～5倍，且随着CKD的恶化Hcy水平逐渐升高，提示Hcy可能是CKD病情进展的独立危险因素。也有研究发现，Hcy通过促进转化生长因子-β和细胞外调节蛋白激酶表达来诱导人肾脏系膜细胞增殖，从而参与Hcy导致的肾脏损伤过程[23]。以上研究提示，Hcy不仅与心力衰竭有关，也与肾脏疾病有关。本研究结果显示，CHF组患者血清Hcy水平高于健康对照组，与王紫晨等[24]及NARUSZEWICZ等[25]研究结果类似；CHF合并早期肾损伤组患者血清Hcy水平高于健康对照组和CHF组，推测Hcy与CHF患者早期肾损伤有关。有研究显示，CHF继发肾功能不全患者外周血Hcy水平明显高于CHF患者[25-26]，本研究结果与其一致。本研究结果显示，Hcy诊断CHF患者早期肾损伤的ROC曲线下面积为0.743，提示Hcy对CHF合并早期肾损伤具有一定的诊断价值，亦可作为CHF患者早期肾损伤的生物标志物。

综上所述，血清Cys-C、Hcy水平在诊断CHF患者早期肾损伤中均有一定的参考价值，可作为CHF患者早期肾损伤的生物标志物应用于临床。