女性外阴巨大溃疡临床分析和经验总结

高广程 孙 欣 许 颖 禚风麟*

(1. 首都医科大学附属北京友谊医院皮肤性病科, 北京 100050； 2. 首都医科大学附属北京佑安医院皮肤性病科, 北京 100069； 3. 首都医科大学附属北京友谊医院临床检验中心， 北京 100050)

皮肤黏膜溃疡是皮肤或者黏膜组织坏死或外伤所致的深达真皮以下组织的表皮剥脱、缺损,恢复时间长，愈后容易留有疤痕。根据发病原因可以把溃疡分为感染性、外伤性、血液循环障碍性、营养障碍性、肿瘤性和其他原因性溃疡[1]。生殖器溃疡就是由于上述原因引起的生殖器、肛门部位的溃疡。溃疡的形态、深浅和面积大小因致病因素、发病部位及机体抵抗力等不同而不同。生殖器溃疡疾病较多,且病因复杂而不同,表现多样[2]。生殖器溃疡可分为性病性溃疡和非性病性溃疡。在性病性溃疡中均为感染性溃疡，而大多数非感染性溃疡常为非性病性溃疡。非性病性溃疡要注意区分是肿瘤性或非肿瘤性；前者还要区别是恶性或非恶性。

女性外阴溃疡专指发生在女性外阴的生殖器溃疡，临床上多见。见到外阴损害时,可根据溃疡外观形态、直径大小、穿凿深浅、边缘是否规则、基底浸润程度、表面是否有分泌物以及分泌物的多少和可能的性质等等,考虑是哪一类溃疡。女性外阴溃疡也分为性病性或是非性病性[3]。女性外阴部位直径超过4 cm 的溃疡称为巨大溃疡，发生在女性外阴的巨大溃疡很少见，而且都是非性病性溃疡[4-5]，本文中，笔者对首都医科大学附属北京友谊医院3例临床病例进行分析，检索了相关文献，并进行了归纳总结，以期进一步阐述女性外阴巨大溃疡的诊断和鉴别诊断，减少临床误诊和漏诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本文对2018年至2020年期间在首都医科大学北京友谊医院皮肤科诊治的病例资料完整的3例患者进行回顾性分析，其中女性年龄平均年龄33岁，病程平均3.3周。发病时，临床症状表现为外阴巨大溃疡。

1.1.1 病例1

1.1.1.1 病史

女性,16岁，外阴皮肤红肿、破溃伴剧痛2月余入院。患者入院前8周无明显诱因外阴红肿，轻度疼痛，当时未予治疗，1.5个月后红肿逐渐加重，开始糜烂，疼痛进行性加重，增大至核桃大小，其表面破溃、糜烂，有脓性分泌物，形成较深的皮肤溃疡，疼痛重，活动时疼痛更加不能忍受。1个月前患者就诊于当地医院，被诊断为“皮肤感染”，给予静脉点滴头孢类药物(具体不详)治疗8 d，每天外用双氧水、乙醇及高锰酸钾溶液清创换药，外用烧伤膏等治疗，外阴部皮肤红肿减轻，但破溃面仍不断增大，呈凹陷性。治疗2周余皮损未被控制，患者遂就诊于本院门诊，被诊断为“皮肤感染，淋巴结炎，白塞病待除外”，收入院治疗。

1.1.1.2 既往史

体健。近1年有性生活史，5个月前因外阴疣状增生物在当地医院病理活检诊断为“外阴尖锐湿疣，人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)-DNA6/11型(+)”，行激光治疗后外用环丙沙星乳膏等，并隔日一日两次肌注聚肌胞抗病毒治疗，治疗期间皮肤未破溃。反复口腔溃疡病史5年余。

1.1.1.3 皮肤情况

口腔未见溃疡，左侧大阴唇至肛门处可见一4 cm×6 cm×1.5 cm的不规则形的深在性溃疡，边界清楚，表面无明显脓性分泌物，无渗液，触痛(++++)，左侧阴阜区血管性水肿，质硬，压痛较轻。左侧腹股沟处可触及一花生粒大小的肿大淋巴结，余淋巴结未触及(图1，治疗前)。

图1 病例1治疗前后临床照片Fig.1 Clinical photos of case 1 before and after treatment Before treatment, 4 cm×6 cm×1.5 cm deep irregular ulcer, no obvious purulent secretions on the surface, no exudation, tenderness (++++), the left pubic carumonte area of heavy vascular edema, hard, gentle tenderness.After treatment, the area of skin lesions was reduced, the surface was dry, the ulcer surface was basically healed, and hyperplasia warts were seen on the labia side.

1.1.2 病例2

1.1.2.1 病史

女性,54岁，阴部红肿痒热疼、皮肤溃烂一周来门诊就诊。患者既往有阴道炎，白带多，偶有瘙痒症状。7 d前出现外阴瘙痒加重，皮肤突然破溃，面积增大，痒疼明显，以为是普通的阴道炎而在家使用肥皂水清洗，每天两次外用抗生素药膏莫匹罗星，但皮疹面积越来越大，疼痛明显由妇科转入皮肤科门诊就诊。追问病史，患者因为牙疼口服消炎镇痛药物牙痛安(甲硝唑0.2 g，人工牛黄5 mg)，一次2粒，一日3次。已经口服11 d，牙疼好转，目前仍在服用。

1.1.2.2 既往史

阴道炎多年，绝经3年，曾经多次在妇科就诊，阴道痒热，白带多有异味，曾经查过滴虫阳性，霉菌阳性以及细菌等混合感染，曾经使用阴道栓剂等治疗，仍有反复，此次发病期间无外用药；近3周牙疼，经邻居介绍后口服牙痛安。没有皮肤过敏史，没有外阴相同病史，无药物过敏史。发病3周内无口服其他药物，无糖尿病、高血压等慢性病史。

1.1.2.3 皮肤情况

外阴以右侧大阴唇处为主可见一10 cm×7 cm×0.3 cm的不规则形浅在性溃疡，边界清楚，表面有明显黄白分泌物，渗液明星，触痛(+)，外阴皮肤轻度水肿，质软，无压痛。腹股沟未触及肿大淋巴结(图2，治疗前)。

图2 病例2治疗前后临床照片Fig.2 Clinical photos of case 2 before and after treatmentsIrregular shallow ulcer can be seen on the right labia majora, with a size of 10 cm×7 cm× 0.3 cm. After 2 weeks of treatment, the follow-up showed normal appearance and mild erythema.

1.1.3 病例3

1.1.3.1 病史

女性，28岁,外阴溃烂疼痛1周。患者1周前左侧小阴唇出现痒疼感，自己检查发现一个指甲盖大小的溃疡，外用高锰酸钾溶液清洗、外涂红霉素软膏，疼痛加重,溃烂面积变大，新发溃疡刺痛明显,影响走路。1周后于皮肤科就诊。无发热、口苦、口腔溃疡以及关节痛等症状。

1.1.3.2 既往史

发作前无局部水疱。既往体健，无相同病史。无口腔溃疡。已婚，否认不洁性生活史。

1.1.3.3 皮肤情况

左侧小阴唇外侧黏膜单发约4.5 cm×5.4 cm卵圆形溃疡, 边界清楚,基底肉芽肿样改变，触痛明显，未见同形反应。上覆较厚黄色脓性分泌物, 无异味, 周围黏膜充血肿胀，右外阴皮肤轻度肿胀性红斑,无分泌物和溃疡 (图3)。左侧腹股沟可触及多个淋巴结,活动可，无粘连，压痛阳性。口腔无糜烂、溃疡。余全身皮肤未见皮疹。

图3 病例3的临床照片Fig.3 Clinical photograph of case 3There is a single 4.5 cm × 5.4 cm oval ulcer granuloma in the medial mucosa of labia minora with yellow and white purulent secretions.

1.2 治疗方法

1.2.1 病例1

病例1初步诊断为“皮肤感染、女性外阴溃疡待查”。溃疡面边缘取病理。进行局部康复新湿敷，外用多黏菌素B乳膏、生长因子凝胶治疗。静脉滴注头孢唑肟3 g，1日两次治疗，疗效不明显，加地塞米松5 mg 治疗。溃疡逐渐变浅，面积缩小，疼痛减轻，发现大阴唇处3～5个黄豆大小疣体出现，再取做组织病理。静脉滴注头孢唑肟改为口服盐酸米诺环素50 mg，1日两次，静脉滴注地塞米松改为口服强的松20 mg，每日1次。经过治疗外阴肿胀较前减轻，深在性溃疡面积、深度较前缩小、变浅。表面少量黄色分泌物，无明显渗液，触痛不明显。

1.2.2 病例2

根据皮疹形态和服药史诊断为甲硝唑引起的女性外阴固定型药疹。因为没有及时来医院就诊，并且没有停止口服药物，同时使用肥皂水冲洗刺激等致使溃疡面积变大。建议停止口服牙痛安。治疗上口服抗过敏药，依巴斯丁片20 mg，每天1次；复方甘草酸苷片，75 mg，每天3次。局部使用氧化锌油，加上哈西奈德溶液湿敷，每天2次治疗。局部不要清洗、不要沾水，2周以后复诊。

1.2.3 病例3

根据溃疡的位置、形态和表现考虑病变为急性女性外阴溃疡坏疽型。口服盐酸米诺环素100 mg，每日3次；强地松30 mg，每日1次；外用康复新溶液湿敷，每日2次；复方多黏菌素B软膏，每天两次外用。局部尽量的不要清洗，不要沾水，注意卫生。2周后复诊。

2 结果

2.1 病例1治疗结果

2.1.1 入院后化验回报

血常规：白细胞计数11.3×109/L(升高)，中性粒细胞比例71.0%(升高)，余正常。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)58 mm/1 h(升高)。血液生物化学指标：血清总蛋白85.3 g/L，球蛋白42.1 g/L(升高)，总胆固醇3.61 mmol/L(降低)，高密度脂蛋白胆固醇0.97 mmol/L(降低)，低密度脂蛋白胆固醇1.86 mmol/L，h-C反应蛋白13.34 mg/L(升高)，其余基本正常。分泌物细菌培养：未生长细菌。尿常规：高倍视野下红细胞0～2个，潜血+10。便常规+潜血：无异常，潜血阴性。人类免疫缺陷病毒：阴性，乙肝表面抗原：阴性。免疫球蛋白+补体：IgG 1 820 mg/dl(升高)，IgA 461 mg/dl(升高)，IgM 119 mg/dl，C3 114 mg/dl，C4 32 mg/dl；抗中性粒细胞胞浆抗体：均正常。乙型单纯疱疹病毒-IgG抗体：阴性。核抗体：阴性，可溶性抗原:阴性。梅毒：阴性，梅毒抗体:阴性。淋球菌涂片：阴性。沙眼衣原体抗原：阴性。解脲、人型支原体培养：阴性。细菌性阴道病：阴道细菌培养阴性。

2.1.2 病理活检结果

①(阴道口赘生物直径0.2 cm)鳞状上皮组织，上皮乳头状增生，中浅层少量挖空样细胞(图4A)。②(外阴溃疡)炎性渗出坏死组织及肉芽组织，部分表面见鳞状上皮，上皮下见密集淋巴样细胞及少量中性粒细胞浸润，并见增生增厚之血管，血管内皮细胞增生，未见纤维素坏死(图4B)。③外阴部溃疡刮片病理诊断：可见大量中性粒细胞及组织细胞，考虑为炎性病变(图4C)。

图4 组织病理Fig.4 Histopathology examination(HE staining, 200×) A: papillary proliferation of squamous epithelium with a small number of hollow cells in the middle and superficial layers; B: inflammatory exudate necrotic tissue and granulation tissue, mainly dense lymphoid cells and a small amount of neutrophils infiltrate, as well as hyperplasia and thickening of blood vessels, vascular endothelial cells hyperplasia; C: a large number of neutrophils and histiocytes were observed, which was considered as inflammatory lesions.

2.1.3 治疗结果

患者于住院1周后外阴溃疡减轻, 局部疼痛缓解, 分泌物减少, 住院18 d后好转出院(图1，治疗后), 1个月后门诊复查, 患者已临床治愈。

2.2 病例2治疗结果

患者遵医嘱用药，2周后复查，外阴局限性轻度红斑，其他皮肤和黏膜外观正常(图2，治疗后)。确诊因口服甲硝唑片引发女性外阴固定性药疹。嘱患者以后不要再口服甲硝唑一类的药物，病变随诊。

2.3 病例3治疗结果

2.3.1 门诊实验室检查

血尿便常规无异常。生物化学全项未见明显异常。ESR 45 mm/h,C反应蛋白39 mg/L;核抗体及可溶性抗原谱(-),感染四项正常。经溃疡分泌物革兰染色发现较多革兰阳性粗大杆菌及较多中性粒细胞。皮损组织病理检查显示表皮增厚,海绵水肿,真皮全层及皮下脂肪小叶弥漫淋巴细胞为主浸润,部分区域嗜中性白细胞浸润,未见血管炎表现(图5)。

图5 阴唇溃疡边缘皮肤病理Fig.5 Skin pathology at the edge of labia ulcer (HE staining,40×)There are epidermal thickening, spongy edema and diffuse lymphocyte infiltration throughout the dermis and subcutaneous fat lobules. Neutrophil infiltration is seen in some areas.

2.3.2 治疗结果

外地患者治疗有效，没有再来门诊复诊。经电话联系确认治疗4周痊愈。小阴唇溃疡部分结构缺失，形成永久性疤痕。

3 讨论

急性女性外阴溃疡病因目前不太清楚[6], 和革兰阳性粗大杆菌感染相关。一般青年女性急性起病,主要表现为外阴部溃疡。临床上可分为粟粒型、下疳型(性病型)、混合型(粟粒型+下疳型)和坏疽型四型。前三种类型皮损病变较浅,面积小1～2 cm不等,数目也少,病程较短, 一般无全身症状。但可反复发作。坏疽型发病重, 多发于大阴唇下端、会阴处，呈现为深在性巨大溃疡,类圆形,界清,基底肉芽潮红,表面覆盖坏死性膜样物质，面积可能大于4 cm×4 cm，溃疡周围软组织有明显红肿,溃疡面疼痛和触痛重[7]。浅表淋巴结可肿大,常伴有发热、咽痛、头晕和食欲不振等全身症状,愈后可遗留明显的疤痕。坏疽型溃疡常见于全身营养情况差或合并糖尿病、结核病以及结节性红斑等。

白塞综合征是一种慢性复发性血管炎，白塞病患者的典型症状是反复发生的黏膜溃疡，而口腔溃疡通常是初期症状。其他表现包括生殖器溃疡、皮肤结节性红斑、假性毛囊炎、血管、神经系统、关节和眼部疾病等，可影响人体大多数组织器官[8]。该病病因不明,可能与感染和自身免疫有关。外生殖器溃疡是其主要表现之一。生殖器溃疡可以是白塞综合征的最早期症状,但也可以在患病多年后才出现[9]。发生在女性外阴溃疡为1个或多个大小不定的圆形或椭圆形溃疡,边界清楚,表面覆盖有灰白色渗出物。疼痛常较口腔溃疡轻,但较持久,约经2～ 3周愈合,巨大型溃疡少见，深在性溃疡愈后留有疤痕。发病期间可伴有腹股沟淋巴结肿大。

口服磺胺类、解热镇痛类和巴比妥类药物可能会有过敏反应引起固定性药疹，潜伏期数小时至数天后出现。皮疹80%发生于皮肤与黏膜交界处,双手和外生殖器部位最常见[10]。女性好发于大小阴唇，鲜红色或紫红色的局限性水肿性红斑, 大部分呈圆形或椭圆形,界限清楚[11]。严重时在皮疹中央或整个皮疹区发生水疱或大疱,可自行破溃或经摩擦后破溃,形成糜烂渗液性创面或浅溃疡，伴有轻度痒疼[12]，较少病例可形成女性外阴巨大溃疡。皮疹持续1～3周愈合,遗留色素沉着并逐渐减轻。如果没有发现原因再次口服相同或结构类似的药物后原患处可再发皮疹,每次症状较前加重。

乳房外Paget’病发生在女性外阴界限清楚的红色斑片,表面糜烂、渗液、结痂，呈湿疹样改变,如果没有经过治疗或者疗效不好，湿疹面积扩大,病程较长，有的浸润、恶性变，形成湿疹样癌。部分发生溃疡，有的形成巨大溃疡。乳房外Paget’病病程缓慢,自觉痛痒。皮肤病理见到表皮内散在或群集的Pagets细胞,大而圆,苍白色,黏蛋白染色阳性等可以用以区别[13]。

化学性外伤主要是女性外阴局部应用刺激性化学药物所致[3]。女性外阴有尖锐湿疣，如果自行在家里自己使用腐蚀性的药物如鬼臼毒素酊、足叶草脂或三氯醋酸等[6]，使用不当可能形成皮肤破溃、糜烂，连续使用可能导致深在溃疡和溃疡面扩大，出现触痛明显，形成女性外阴巨大溃疡。还有装病者及精神病患者自伤的患者。

外阴放射性溃疡：外阴白色病变是一组以外阴皮肤黏膜组织变性,色素改变伴外阴瘙痒为主要特征的慢性疾病,包括外阴白色病损、外阴白斑或外阴营养不良，是外阴鳞状细胞癌的癌前病变。放射性治疗曾经是其中的一种治疗方法，但有的患者在被照射后易形成局部溃疡且溃疡难以愈合，有可能发生巨大女性外阴溃疡[14]。目前,对外阴鳞状细胞癌的治疗,早期基本采用单一手术治疗,中晚期则以手术为主，辅助放射治疗或化学药物治疗的综合治疗，形成溃疡概率降低。

病例1患者为年轻女性，外阴溃疡2个月。既往反复口腔溃疡，未曾诊治。5个月前因阴部肿物就诊。有性生活史。病理明确尖锐湿疣，激光治疗后治愈。结合溃疡处病理为非特异性血管炎，故诊断为白塞病。鉴别诊断考虑如下：①化学性溃疡：患者治疗过程中没有自行或者在医院使用过化学腐蚀剂，如鬼臼毒素、三氯醋酸等，可以除外化学性腐蚀烧伤后导致的巨大女性外阴溃疡。②固定型药疹：患者病程中曾应用聚肌胞注射，需要除外固定型药疹。但固定性药疹一般都是由于口服磺胺类、解热镇痛类药物导致。未见报道聚肌胞导致固定型药疹的病例。且固定型药疹潜伏期不会超过3个月。结合此患者用药后3个月出现皮疹，可排除固定药疹。③外阴放射性溃疡：患者无放射治疗史，病程中曾因尖锐湿疣激光治疗，治疗后局部痊愈。因此，可除外此病。④急性女性外阴溃疡：急性发病，2～3周病程，常发生在免疫力相对低下的个体，或者有一些慢性基础疾病。溃疡处细菌培养，可见到革兰阳性粗大杆菌。结合此患者发病特点，可除外。⑤乳房外Paget’病：发生在女性外阴界限清楚的红斑、溃疡，呈湿疹样改变。病理上可看到Paget细胞或癌前病变。结合此患者及病理，可除外。

病例2外阴溃疡伴有痒和疼的症状，于门诊就诊。检查溃疡面积大，但是很浅，表面有分泌物，浅表淋巴结没有肿大，主要表现为瘙痒明显。初步诊断考虑为急性女性外阴溃疡和固定性药疹。急性女性外阴溃疡一般发生在年轻女性，而且疼痛会比较明显，溃疡比较深，分多种类型，无明显诱因；这名女性患者溃疡面积大，发生快，主要是瘙痒为主，而且有明确的服药史，所以考虑为固定性药疹。首先以固定性药疹进行治疗，停药后患者很快痊愈，支持诊断。

病例3主要为外阴溃烂、疼痛1周，进行性加重。溃疡在小阴唇上，肉芽肿样变，触痛明显，没有淋巴结肿大。无服药史，需要对急性女性外阴溃疡与发生在外阴的Paget’病进行鉴别诊断。乳房外Paget,病是湿疹样改变，瘙痒剧烈，皮疹边缘不清，而本例溃疡呈肉芽肿样变，疼痛剧烈，临床上有明显区别。皮肤病理检查显示真皮全层及皮下脂肪弥漫性淋巴细胞浸润为主，部分区域是中性白细胞浸润，无血管炎样改变，病理区别明显；同时溃疡分泌物革兰染色发现较多革兰阳性粗大杆菌及较多中性粒细胞。进一步明确诊断为坏疽型急性女性外阴溃疡。

本文分析了外阴巨大溃疡的几种疾病情况和鉴别诊断内容[15]。通过3例诊断为白塞病、固定性药疹和急性女性外阴溃疡的患者临床病例分析，进一步明确了外阴巨大溃疡的诊断思路，尤其是白塞病和急性女性外阴溃疡的诊断和鉴别诊断。通过临床上少见的巨大女性外阴溃疡诊断为白塞病的诊疗过程具体介绍了2014版白塞病国际诊断标准[16]，为临床上诊断巨大女性外阴溃疡的提供了新的思路[17]。同时通过病例介绍了目前白塞病治疗的方案[18]。

医生需要提高对外阴巨大溃疡的认识。以女性外阴溃疡为首发症状的，需要问诊口腔、皮肤、眼及生殖器症状, 尤其是有没有周期性发作特征, 尽早诊断，以免延误诊治。本文病例患病主要病变在外阴, 表现为外阴巨大溃疡，局部溃疡面剧痛, 治疗上除全身用药外,还加强了局部用药及护理[19]。这些措施对缓解患者疼痛, 加快溃疡愈合, 起到了较好的疗效。这为今后对此类疾病的治疗积累了经验。

综上所述，临床上遇到巨大女性外阴溃疡病例，需要考虑急性女性外阴溃疡、白塞综合征、固定型药疹、乳房外Paget’病、化学性烧伤和放射性溃疡等，进行严格的鉴别诊断。尤其是白塞病和急性女性外阴溃疡的诊断和鉴别诊断更为关键。笔者认为，具有口腔溃疡和外阴溃疡就可以诊断为白塞病。