预防性肝动脉灌注化疗对Ⅲ期结直肠癌术后肝转移发生率的影响

费溢 鲍鹰 唐成武

[摘要] 目的 探討预防性肝动脉灌注化疗对Ⅲ期结直肠癌根治术后肝转移的预防作用。 方法 收集2012年1月至2017年5月湖州市第一人民医院接受根治性切除的287例Ⅲ期CRC患者资料。根据术后辅助化疗模式，将患者分为联合化疗组（n=140）和对照组（n=147）。联合化疗组术后接受2周期HAIC和4周期静脉化疗，对照组接受6个疗程静脉化疗。HAIC和静脉化疗方案均包含：奥沙利铂（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2～3、亚叶酸钙（200 mg/m2）d2～3。比较两组3年无肝转移生存率及化疗毒性。 结果 联合化疗组3年无肝转移生存率为80.00%，对照组为69.39%。联合化疗组的3年无肝转移生存率明显优于对照组（P<0.05）。两组的毒副作用无明显差异，无化疗相关死亡发生。 结论 Ⅲ期结直肠癌患者术后接受肝动脉灌注化疗可显著降低术后肝转移发生率，改善患者无肝转移生存，且安全性好。

[关键词] 结肠直肠癌;肝动脉灌注化疗;静脉化疗;肝转移;化疗

[中图分类号] R735.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）28-0071-04

Effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy on the incidence of liver metastasis after surgery for stage Ⅲ colorectal cancer

FEI Yi   BAO Ying   TANG Chengwu

Department of Surgery， the First People′s Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China

[Abstract] Objective To explore the preventive effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） on liver metastases after radical resection of stage Ⅲ colorectal cancer （CRC）. Methods The data of 287 patients with stage Ⅲ CRC who underwent radical resection at the First People′s Hospital of Huzhou City from January 2012 to May 2017 were collected. According to the mode of postoperative adjuvant chemotherapy， patients were divided into a combined chemotherapy group （n=140） and control group（n=147）.The combined chemotherapy group received two cycles of HAIC and four cycles of intravenous chemotherapy after surgery， and the control group received six courses of intravenous chemotherapy. Both HAIC and intravenous chemotherapy regimens included oxaliplatin （85 mg/m2） d1， 5-Fu （2400 mg/m2） d2-3， and leucovorin （200 mg/m2） d2-3. The three-year survival rate without liver metastasis and chemotherapy toxicity were compared between the two groups. Results The three-year survival rate without liver metastasis in the combined chemotherapy group and the control group was 80.00% and 69.39%. The three-year survival rate without liver metastasis of the combined chemotherapy group was significantly better than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in side effects between the two groups.No chemotherapy-related deaths occurred. Conclusion The postoperative hepatic arterial infusion chemotherapy for patients with stage Ⅲ colorectal cancer can significantly reduce the incidence of postoperative liver metastasis， improve the survival of patients without liver metastasis， and has good safety.

[Key words] Colorectal cancer; Hepatic arterial infusion chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Liver metastasis; Chemotherapy

随着发病率逐年上升，结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）已经成为世界范围内危害人类健康的重大公共卫生难题[1-2]。在我国结直肠癌已成为排名第3位，致死率第5位的恶性肿瘤[3-4]。目前针对结直肠最有效的治疗方法是根治性切除，但是大部分患者在确诊时已经处于中晚期，所以术后复发率居高不下[5]。在所有结直肠癌术后复发的病例中，80%以上存在肝转移，因此对肝转移的预防能显著改善结直肠癌患者的长期生存[6]。本研究探讨预防性肝动脉灌注化疗（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）对Ⅲ期结直肠癌根治术后肝转移的预防作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月至2017年5月间湖州市第一人民医院接受根治性切除的287例Ⅲ期CRC患者的资料。纳入标准[7]：①年龄≤70周岁;②术前经影像学检查排除肝、肺等远处转移，无肝肾衰竭;③未接受过放化疗。排除标准[8]：①肛管癌;②术前放化疗病例;③手术中发现肝脏转移;④术后6个月内死亡或6个月内出现肝转移者;⑤家族性腺瘤性息肉病恶变病例，同时或既往患有其他恶性肿瘤。所有纳入患者均签署治疗知情同意书。本研究取得湖州市第一人民医院医学研究伦理委员会批准。

根据患者术后所接受的化疗模式，将患者分为联合化疗组（n=140）和对照组（n=147）。两组患者的性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤分期、肿瘤病理、手术时间等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

联合化疗组术后接受2个疗程预防性HAIC及4个疗程静脉化疗;对照组患者接受6个疗程静脉化疗。肝动脉灌注化疗与静脉化疗方案均包含：奥沙利铂[（山东齐鲁制药有限公司，国药准字H20093168，规格：50 mg/支） 85 mg/m2，d1]、5-Fu[（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格10 m/支） 2400 mg/m2，d2～3]、亚叶酸钙[（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391，规格：0.1 g/支） 200 mg/m2，d2～3]。

HAIC采用股动脉穿刺后经DSA造影找到肝固有动脉或左右肝动脉后注入化疗药物，每疗程灌注化疗结束后拔除导管。HAIC及静脉化疗均每28天一次，共接受6個疗程。

1.3 观察指标

查阅患者医疗档案，记录比较两组化疗毒性。所有患者均接受随访，至最后一次随访或死亡。在治疗期间每2周评估一次，术后第1年每月评估一次，之后每3个月评估一次。随访内容包括：体格检查、血常规、血生化、癌胚抗原（CEA）、胸部CT（每半年一次）和腹部超声检查（必要时行腹部增强CT或MRI检查）。比较两组患者肝转移发生情况，及3年无肝转移生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对所有数据进行统计。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。两组生存率比较采用Kaplan-Meier法统计，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组无肝转移生存率比较

在手术后的前3年，联合化疗组的140例患者中有28例出现肝转移，而对照组的147例患者中有45例出现肝转移。联合化疗组3年无肝转移生存率为80.00%，对照组3年无肝转移生存率为69.39%。经Kaplan-Meier分析发现，联合化疗组的3年无肝转移生存率明显优于对照组（P<0.05）。见图1。术后3年内联合化疗脉组和对照组分别有28例和45例发生肝转移，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）

2.2 两组化疗毒副反应比较

两组患者在白细胞减少、血小板减少、贫血、肝毒性、肾毒性、口腔溃疡、腹泻、恶心/呕吐、末梢神经毒性等化疗毒副反应方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合化疗组肝毒性发生率为7.14%，高于对照组的2.72%，但两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

随着发病率逐年上升，CRC已经成为世界范围内危害人类健康的重大公共卫生难题[1-2]。在我国，结直肠癌已成为排名第3位，致死率第5位的恶性肿瘤[3-4]。目前针对结直肠最有效的治疗方法是根治性切除，但是大部分患者确诊时已经处于中晚期，所以术后复发率居高不下。在所有的结直肠癌术后复发病例中，80%以上存在肝转移[9-10]。

以往“种子和土壤”的假设被广泛用来解释肿瘤的转移扩散。最近的研究将“种子和土壤”的假设提升到了新的水平，因为在分子水平上研究肿瘤和基质之间的相互作用已经成为可能[11]。特定的肿瘤细胞可能对转移的特定靶器官有偏好，例如，小细胞肺癌比其他组织学类型的肺癌更容易转移到肝脏[12]。以往的尸检研究已经提出胃肠肿瘤瀑布性播散的理论，第一个发生转移的部位可能成为后续转移的种子发源地[13-14]。结肠和直肠的大部分血液经门静脉系统回流入肝，然后再经过循环进入肺。因此，肝脏是结直肠癌血行转移的首要靶器官，大规模的回顺性分析表明约20%的Ⅱ期和50%Ⅲ期结直肠癌根治术后将发生肝脏转移，其中，肝转移灶无法切除患者的中位生存期仅有6.9个月[15]。虽然以手术为主的综合治疗有了很大进展，但结直肠癌的5年生存率并无明显提高，其原因也与结直肠癌肝转移有关[16]。因此对肝转移的预防能显著改善结直肠癌患者的长期生存率。

近年来有多个研究尝试用不同的方法以期达到更低的肝转移发生率和更好的长期生存。结直肠癌侵入血管后通过门静脉最早便能到达肝脏，形成微小转移灶[17]。如能在这些微小转移灶进展成显性转移性肿瘤之前尽早清除这类微转移灶，则能显著增加患者的长期生存。有研究者发现结直肠癌术后给予门静脉灌注化疗可以显著减少肝转移的发生，并能显著改善长期生存率[18]。然而在随后的大样本随机试验中发现门静脉灌注化疗对肝转移的预防作用并不显著[19]。

HAIC多应用于治疗结肠癌肝转移，也有术前应用的研究并取得了良好的效果[20-22]。有一项纳入多项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析发现，HACI比全身化疗对结直肠癌肝转移具有更高的有效率[23]。有报道发现在结直肠癌围手术期应用HAIC取得一定的效果[24-25]。HAIC预防结直肠癌术后肝转移的理论依据有以下2点[26-27]：①根据肿瘤倍增时间的计算，在手术时没有肝转移但在术后短期内出现肝转移的结肠直肠癌患者中，可能在术前2年就已经有肝脏微转移灶的存在。只是以现有诊疗技术尚无法及时发现这类“微转移灶”。当手术切除原发肿瘤后，负反馈机制启动，使未激活的微转移灶转变为激活状态，迅速生长变成显性转移灶;②有研究显发现，微转移灶一旦增长到直径5 mm，则需要肝动脉对其供血，因此HAIC能直接将药物灌注至目标靶点，并进行有效的栓塞;③HAIC能使灌注局部达到比门静脉灌注更高的药物浓度。

综上所述，本研究给予Ⅲ期结直肠癌术后预防性肝动脉灌注化疗，经过3年随访发现接受预防性肝动脉灌注化疗的Ⅲ期结直肠癌患者术后的肝转移率明显降低。而在化疗毒性和副作用方面，两组没有显著差异。这表明Ⅲ期结直肠癌患者术后接受预防性肝动脉灌注化疗可显著降低术后肝转移发生率，改善患者无肝转移生存，且安全性好。

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（收稿日期：2020-10-21）