CEA、CA153、CA125与乳腺癌临床病理因素的关系

秦燕 陈英 陈雷

作者单位：济宁医学院附属日照市人民医院检验科，山东，日照276826

乳腺癌长期以来是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，全球癌症研究数据显示乳腺癌发生率和死亡率分别位于女性恶性肿瘤首位和第二位［1］，近年来我国乳腺癌发病率和增长速度高于世界平均水平，且发病高峰年龄提前，年龄、地域等因素的差异性模糊，是社会急需解决的公共卫生问题。乳腺癌也是系统性全身性疾病［2］，血清生物标志物癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（Cancer antigens125，CA125）和糖类抗原（Cancer antigens153，CA153）对乳腺癌诊断、随访和预后评估有一定价值，乳头溢液有肿瘤细胞分泌物，CEA、CA153 和CA125 能否反映肿瘤负荷研究甚少，本课题对乳头溢液中CEA、CA153 和CA125在乳腺癌中的表达水平及与临床病理因素的关系进行了探索，以期发现新的肿瘤标志物检测途径，对乳腺癌预后判断和随访有所帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析2014年1月至2019年12月间日照市人民医院43 例乳腺导管癌（观察组）、136 例导管内乳头状瘤良性病变（对照组）患者血清或乳头溢液CEA、CA153 和CA125水平。乳腺导管癌年龄24～68 岁，平均（42.3±8.9）岁；导管内乳头状瘤患者年龄22～64 岁，平均（45.6±7.6）岁，两组人群年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：患者检验、临床和病理因素齐全，包括发病年龄、肿瘤大小、BMI、组织学分级、TNM 分期、肿瘤复发及雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor，Her-2/neu）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和细胞核增值指数Ki-67 等；乳腺导管癌和导管内乳头状瘤符合WHO 诊断标准［2-3］；两组患者术前六个月内均未接受任何治疗包括过放、化疗及内分泌治疗。排除标准：乳腺患者临床资料不全，或同时患有泌乳素垂体腺瘤等其他肿瘤乳汁分泌者或术前六个月内曾接受过放、化疗及内分泌治疗。研究经病人及家属知情同意，研究经院医学伦理委员会批准同意。

1.2 研究方法

比较乳腺癌观察组与良性对照组患者血清或乳头溢液CEA、CA153 和CA125水平差异，分析CEA、CA153 和CA125水平与临床病理因素的关系。

1.2.1 血清和乳头分泌物的生物标志物测定

采集3 mL 肝素抗凝血和0.5 mL 乳头溢液，采用电化学发光法分别进行血清和乳头分泌物CEA、CA153 和CA125 生物标志物检测，研究前取30 例正常妊娠女性乳汁做预实验对照，正常妊娠女性年龄22～38 岁。结合本实验室标准，血清中CEA、CA153 和CA125 的截断值分别为3.40 ng/mL、25.00 U/mL 和35.00 U/mL，乳头溢液为9.80 ng/mL、35.00 U/mL 和40.00 U/mL。

1.2.2 免疫组织化学

免疫组化Ultra SensitiveTMS-P法检测乳腺切除组织ER、PR、Her-2/neu、VEGF 和Ki-67，组织样本固定在10%中性福尔马林缓冲液中。常规3～4 μm 切片，组织切片脱蜡并用标准程序方法包埋制片，设阳性、阴性对照，免疫反应信号用DAB 底物显示，DAB 底物染色呈黄色。HER-2/neu 细胞膜阳性。肿瘤10%以上的癌细胞HER-2/neu 表达被认为是HER-2/neu 阳性［2-4］。此外，对于ER、PR和Ki-67 核阳性，记录细胞核阳性癌细胞百分率。所有在200×计数，取平均值。肿瘤ER 和PR阳性表达率＞10%评价为阳性［2-3，5］，Ki-67 以14%［2-3］为界限分为两组；VEGF 分为阳性组（大于25%肿瘤细胞阳性）和阴性组（不足25%肿瘤细胞阳性）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析；计量资料采用（）表达，组间比较采用t检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 良恶性病变中乳头溢液及血清CEA、CA153、CA125水平比较

乳腺癌患者乳头溢液及血清中CEA、CA153、CA125 的含量明显高于良性病变组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1；乳腺癌组乳头溢液CEA、CA153、CA125水平高于血清水平，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

图1 乳腺癌与良性组血清及乳头溢液肿瘤标志物水平比较Figure 1 Comparison of serum and nipple discharge tumor markers in breast cancer and benign group

图2 乳腺癌患者乳头溢液与血清肿瘤标志物水平比较Figure 2 Comparison of nipple discharge and serum tumor markers in breast cancer patients

2.2 乳腺癌观察组不同临床病理因素组中乳头溢液CEA、CA153、CA125水平比较

乳腺癌观察组不同的组织学分级、淋巴结转移、肿瘤复发、HER-2/neu 表达、VEGF 和Ki-67 指数中患者乳头溢液中CEA、CA153、CA125水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。而不同BMI、ER&PR、患病年龄、肿瘤大小中乳头溢液CEA、CA153、CA125水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 乳腺癌观察组不同临床病理因素组中乳头溢液CEA、CA153、CA125水平比较（±s）Table 1 Comparison of CEA,CA153 and CA125 levels in nipple discharge in different clinicopathological factors of breast cancer（±s）

表1 乳腺癌观察组不同临床病理因素组中乳头溢液CEA、CA153、CA125水平比较（±s）Table 1 Comparison of CEA,CA153 and CA125 levels in nipple discharge in different clinicopathological factors of breast cancer（±s）

组别肿瘤大小≤2 cm＞2 cm t 值P 值患病年龄≥50 years＜50 years t 值P 值n CEA（ng/mL）CA153（U/mL）CA125（U/mL）27 16 106.65±21.37 110.01±30.03 0.428 0.671 116.48±27.23 122.37±23.28 0.722 0.474 112.98±26.58 115.46±29.98 0.282 0.779 20 23 113.34±23.45 121.54±23.45 1.144 0.259 122.34±27.45 123.65±22.77 0.170 0.866 114.43±37.67 105.59±22.43 0.949 0.348组织学分级ⅢⅡt 值P 值淋巴结转移阳性阴性t 值P 值远处转移阳性阴性t 值P 值肿瘤复发阳性阴性t 值P 值BMI＜30 kg/m2≥30 kg/m2 t 值P 值ER&PR阳性阴性t 值P 值HER2/neu阳性阴性t 值P 值VEGF阳性阴性t 值P 值Ki-67＞14%≤14%t 值P 值16 27 11 32 9 34 7 36 22 21 31 12 9 34 36 7 12 31 193.34±53.23 76.65±22.32 10.06＜0.001 112.54±32.23 23.21±8.67 14.51＜0.001 167.45±57.87 111.01±64.23 2.388 0.022 178.87±65.46 81.34±13.56 8.432＜0.001 121.12±31.12 119.62±27.89 0.190 0.850 112.21±32.13 129.12±27.65 0.751 0.457 119.34±19.65 89.62±26.34 3.149 0.003 129.67±31.21 89.44±19.34 3.271 0.002 134.17±34.12 72.12±22.23 4.284 0.001 345.57±76.09 123.08±67.87 9.934＜0.001 141.67±56.65 34.68±19.76 6.971＜0.001 421.12±109.98 112.64±29.78 14.790＜0.001 176.32±105.25 134.26±43.32 2.065 0.045 124.56±23.32 129.87±33.12 0.658 0.513 132.12±28.32 143.68±39.67 1.070 0.291 159.99±38.56 129.87±22.34 3.055 0.004 152.43±41.23 109.98±29.98 2.583 0.014 178.24±23.76 128.29±24.29 4.388 0.000 165.31±67.76 87.76±39.50 4.758＜0.001 126.32±41.34 43.21±8.45 10.960＜0.001 189.98±76.61 146.43±34.64 2.529 0.015 189.62±98.78 123.34±56.67 3.050 0.004 117.01±42.75 117.07±39.98 0.005 0.996 117.78±25.67 132.31±30.32 1.583 0.121 129.89±31.12 101.01±23.54 3.057 0.004 127.76±22.78 98.73±29.78 2.436 0.005 134.43±41.37 89.21±32.28 2.476 0.024

3 讨论

乳腺癌的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势［1］，严重影响女性健康，是社会急需解决的公共卫生问题。乳头溢液常见，占所有乳腺病变相关症状的5%左右［7-9］。大部分乳头溢液起源于乳腺大导管，常合并乳腺良性或恶性肿瘤。多数乳头溢液见于乳腺良性疾病，如导管内乳头状瘤，导管扩张，乳头状瘤病，乳腺炎，纤维囊性改变［9-10］，乳头溢液异常5%～21%见于乳腺癌［7，11-12］，大多数表现为孤立性导管病变，乳头溢液可见于早期乳腺癌如导管原位癌等疾病，导管原位癌导致的乳头溢液，一般是广泛性疾病，乳头溢液可能是乳腺癌的早期征兆，表现为病理性分泌物［13-14］。血性乳头溢液提示罹患乳腺癌的风险更大［15-16］。本研究意义发现乳头溢液是一种新的检测手段，也可以CEA、CA153、CA125 检测，是对传统血清生物标志物检测途径的补充。

癌胚抗原对乳腺癌复发和预后的诊断价值［17-18］，CA153 在乳腺癌预后、转移及复发中具有评估作用［19-20］，术前血清CEA 和CA153水平被认为能较好地反映乳腺癌预后［21-22］。不同组病例显示，CA125在乳腺癌与良性病变中的意义不同，有的病例显示CA125在良恶性病变中差异无统计学意义，该组病例显示乳头溢液和血清中CEA、CA153、CA125 这3种生物标志物在恶性病变中的表达，与良性组比较，差异都有统计学意义，恶性病变组乳头溢液中CEA、CA153、CA125水平高于良性病变组，乳头溢液中的水平明显高于血清，并且在高分期、淋巴结有转移和/或有复发乳腺癌组中表达也与低分期组、无转移和无复发组表达也有差异，也可能与病例入组及入组病例量大小有关，也有待扩大病例量进一步观察。术前患者乳头溢液及血清CEA、CA153、CA125水平明显高于术后。复发组乳头溢液CEA、CA153、CA125 三项肿瘤标志物高于非复发组，两组统计学有差异，但不能提高乳腺癌癌前病变诊断的敏感性。

乳头溢液占所有乳腺病变相关症状的5%左右，比例虽不高，乳腺癌占比更低，但乳头溢液肿瘤标志物的检测为乳腺癌提供了一种新的潜在的检测手段，其意义不是替代对传统血清生物标志物检测，而是对有乳头溢液的病人多了一种检测途径。乳头溢液包含肿瘤细胞直接分泌的物质，甚至有肿瘤细胞死亡的碎片，乳头溢液肿瘤标志物水平明显升高。

综上所述，乳头溢液肿瘤标志物的检测为乳腺癌提供了一种新的潜在的检测手段，乳头溢液和血清中CEA、CA153、CA125 肿瘤标志物常规动态检测有助于乳腺癌判断预后，对监测乳腺癌复发和转移有一定的指导意义，但前期研究发现，乳头溢液和血清中CEA、CA153、CA125 肿瘤标志物诊断价值有限，不能提高早期乳腺癌的诊断敏感性，不宜夸大诊断价值，乳头溢液和血清中CEA、CA153、CA125 肿瘤标志物与临床病理因素的意义还需要扩大病例量进一步观察。