中枢性性早熟女童内分泌代谢指标分析

马祎喆，舒 豪，林士霞，张晓燕，刘桂华

江苏省江阴市人民医院儿科，江苏江阴 214400

性早熟是一种儿童青春发育异常提前的疾病，近年来性早熟发病率呈增高趋势，已成为最常见的儿童内分泌疾病之一。以往研究者认为性早熟发病率为1/5 000～1/10 000[1]，然而这个数据仅仅是美国相关研究者在20世纪80年代通过诊治的性早熟病例估计得出的结果。国内一项在2009—2010年进行的多中心、多地区大样本量抽样调查发现，中国儿童性早熟患病率为0.43%，女童发病率高于男童[2]。

既往观点认为，性早熟主要引起生殖系统发育过早、骨骺融合提前，使最终的成人身高受到影响，且常导致青少年抑郁、行为异常等问题[3]。最新研究提出，女性月经初潮年龄提前与代谢性疾病包括肥胖、心血管疾病、甲状腺疾病患病风险增加有关[3-5]，但目前国内外尚缺乏对性早熟女童的脂代谢、甲状腺功能等相关代谢指标改变的研究。本研究拟通过比较中枢性性早熟(CPP)和单纯性乳房发育女童的甲状腺功能、血脂等内分泌代谢指标，为临床性早熟以及青春发育相关的肥胖、心血管疾病等疾病的防治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2019年10月至2020年10月本院儿科收治的诊断为CPP的54例女童(CPP组)的临床资料，根据中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组2015年制定的《中枢性性早熟诊断与专家共识》规定纳入标准：女孩8岁前出现乳房发育；卵巢容积大于1 mL，并可见多个直径≥4 mm的卵泡；促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验中黄体生成素(LH)峰值>5 U/L、LH/促卵泡激素(FSH)≥0.6；骨龄提前1年以上。根据LH/FSH将CPP组分为快进展组(LH/FSH>1)及慢进展组(LH/FSH≤1)。选取同期诊断为单纯性乳房发育的女童30例为对照组。本研究采用体质量指数(BMI)的标准参考《2005年中国九省市七岁以下儿童体格发育调查》[6]，BMI标准差评分(SDS)根据实际 BMI和标准BMI差值除以BMI的SD得出。根据《学龄儿童青少年超重与肥胖筛查：WS/T 586-2018》标准[7]，判断研究对象是否存在肥胖。排除标准：有激素类药物、减肥药物、降脂药物或其他对性腺轴有影响的药物服用史，伴有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、中枢神经系统疾病或其他严重系统性疾病者。

1.2方法 研究对象入院后于清晨8:00空腹由专人按照标准测量方法测量身高和体质量，数值精确到小数点后一位，并采集静脉血，静置30 min后3 000 r/min离心15 min，留取上层血清通过免疫化学发光法(罗氏Cobas E602全自动电化学发光分析仪)检测雌二醇(E2)、LH、FSH水平。采用化学发光免疫法检测试剂盒(Beckman Coulter AU5800全自动生化仪)检测总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)；采用电化学免疫发光法检测促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)。并进行GnRH激发试验，通过静脉注射GnRH类似物曲普瑞林100 μg，注射后30、60、90、120 min取血液标本测LH和FSH。

2 结 果

2.1CPP组和对照组女童代谢指标比较 CPP组和对照组女童的年龄、BMI、BMI SDS、肥胖占比差异均无统计学意义(P>0.05)，CPP组LH、FSH、LH/FSH、E2水平显著高于对照组(P<0.05)；CPP组女童TG水平明显高于对照组(P<0.05)，而TC、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)；同时，CPP组FT4水平明显低于对照组(P<0.05)，而TSH和FT3水平与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 CPP组及对照组相关临床指标比较

组别nE2[ng/L,M(P25,P75)]TC[mmol/L,M(P25,P75)]LDL-C[mmol/L,M(P25,P75)]TG[mmol/L,M(P25,P75)]TSH[mU/L,M(P25,P75)]FT3[pmol/L,M(P25,P75)]FT4(pmol/L,x±s)CPP组5410.00(5.00,32.50)3.84(3.46,4.26)2.15(1.90,2.55)0.72(0.62,1.01)2.68(2.00,4.00)6.65(6.35,7.02)16.45±0.29对照组305.00(5.00,13.50)4.00(3.35,4.18)2.40(1.88,2.60)0.61(0.52,0.79)2.41(1.74,3.55)6.80(6.50,7.32)18.04±0.35P0.0400.8000.9300.0300.3900.1500.001

2.2快进展组与慢进展组CPP女童代谢指标比较 根据LH/FSH结果，快进展组18例，慢进展组36例。两组年龄、BMI、BMI SDS差异无统计学意义(P>0.05)，甲状腺功能指标(TSH、FT3、FT4)及血脂指标(TC、LDL-C、TG)差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 快进展组与慢进展组CPP儿童相关临床指标比较

组别nTG[mmol/L,M(P25,P75)]TSH[mU/L,M(P25,P75)]FT3(pmol/L,x±s)FT4(pmol/L,x±s)快进展组180.80(0.65,1.05)2.58(2.11,3.63)6.92±0.1616.10±0.51慢进展组360.70(0.57,0.99)2.81(2.00,4.00)6.66±0.1216.63±0.35P0.140.680.210.39

3 讨 论

本研究发现，与对照组相比，CPP组女童检测时即表现出更高的TG水平，而TC和LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，提示与TG相关的脂代谢可能与青春发育提前启动密切相关。既往研究证实，能量代谢调节系统参与调控青春期发育，青春期启动需要足够生长和生殖所需的能量积累。儿童肥胖与青春期发育密切相关，肥胖女童常出现青春发育提前，动物实验也已证明高脂饮食导致的肥胖能诱发雌性小鼠出现青春期提前[8]。在女性青春期的启动过程中脂肪的积累是一个决定性的条件，只有体脂达到最低阈值才能维持正常的月经周期和触发青春期，但脂肪代谢调控青春期启动和维持的具体机制仍不完全清楚。

IBANEZ等[9]也发现CPP女童腰臀比、腹部脂肪质量百分比与对照组相比更高，伴有较高的空腹胰岛素水平，与中心脂肪含量密切相关，这些改变可能与成年后代谢性疾病的发生密切相关。国外相关Meta分析结果也提示月经初潮年龄提前与代谢性疾病包括肥胖、2型糖尿病及心血管疾病患病风险增加有关[3,5]。动脉粥样硬化是一个渐进的过程，TG水平每升高1 mmol/L，心血管疾病发生风险就增加13%[10]，提示即使本研究中CPP女童表现出正常的TG水平，她们的心血管疾病发病风险仍高于正常发育的女童。

在发生继发性血脂异常的患者中，甲状腺功能异常是常见病因。既往观点认为，以三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)降低、TSH升高为特点的临床甲状腺功能减退症，因T3、T4 对血脂谱和血管内皮的调节作用减弱，导致血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险增加[11]。研究发现，甲状腺功能从儿童期进入青春期时发生动态变化，并且甲状腺功能指标存在年龄、性别差异，但各个研究结论并不一致[12]。甲状腺激素是由甲状腺组织合成、储存和释放的一类激素，包括T4和T3，FT3、FT4 是甲状腺激素游离状态，且不受甲状腺素结合球蛋白影响。T4可以使LDL-C受体表达增加，进而导致LDL-C和TC水平降低。KOTOPOULI等[13]针对成年亚临床甲减女性的回顾性研究发现，亚临床甲减女性月经初潮年龄明显早于正常对照组。本研究发现，CPP女童FT4水平低于对照组，提示甲状腺功能有一定下降，甲状腺激素可能参与调控青春期启动，可能和CPP女童的血脂变化有关。同时，JUNG等[14]也发现CPP女童FT4水平低于对照组，但他们的结果提示CPP女童TSH水平显著高于对照组，可能与该项研究和本研究样本量差异有关，并且该研究没有排除患有甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症的患儿。

本研究进一步根据LH/FSH将CPP组分为快进展组及慢进展组，发现TG和FT4水平在两组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示TG和FT4这两个指标与青春期进程无关。目前性早熟治疗的唯一方法是使用促性腺激素释放拟似剂(GnRHa)，这些药物会导致下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的初始激活，有文献报道，GnRHa可能会增加性早熟女童成年后多囊卵巢综合征的患病风险，性早熟女童胰岛素敏感性在GnRHa治疗1年内并没有得到改善[15]。虽然目前认为GnRHa能够抑制青春发育、改善性早熟患儿成年终身高，但其使用似乎并不能改善青春期异常提前相关的代谢疾病的患病风险。因此，研究脂代谢在内的内分泌代谢改变在性早熟起病和疾病进展中的调控作用，对于理解性早熟的发病机制以及女性性早熟相关代谢性疾病的防治有着重要意义。

综上所述，本研究发现CPP女童存在脂代谢指标异常以及甲状腺功能受损，提示脂代谢、甲状腺功能变化可能与青春发育启动异常密切相关，但其中的具体机制仍有待进一步探索。提示临床上对CPP患儿进行血脂、甲状腺功能的早期筛查与定期监测，可能对降低这部分人群成年后发生心血管疾病的风险有重要意义。本研究因样本量受限，仍需要进行更大样本量、多中心地区的研究来进一步探讨CPP患儿的内分泌代谢变化。