普拉克索联合高频重复经颅磁刺激治疗早期帕金森病合并抑郁患者的临床疗效观察

戴为正，吴美娜，傅懋林，叶迎安，何文钦，阮志芳

0 引 言

帕金森病(Parkinson′s disease)是中老年人群中常见的一种神经系统退行性疾病，除肌张力增高、行动迟缓、姿势步态异常等运动症状外，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍、便秘以及抑郁等非运动症状[1]。我国65岁以上人群患病率为1700/10万，且随年龄增长患病率逐渐升高，严重影响患者生活质量，给社会及家庭带来严重的负担[2]。抑郁是帕金森病患者常见的非运动症状，对于很多帕金森病患者来说，抑郁症状的对生活质量影响甚至重于运动症状的影响[3]。目前帕金森病患者伴发抑郁的治疗主要以药物治疗为主，常用药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、三环类抗抑郁药等，但上述药物循证医学证据有限，且帕金森病患者多为老年患者，常因其他慢性病长期服用其他药物，药物间相互作用影响疗效，甚至出现不良反应[4-5]。因此，安全有效的药物外治疗方式协助治疗显得尤为重要，目前国内外研究表明重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治疗对于抑郁以及帕金森病均可能有效，但有关于rTMS用于早期帕金森病合并抑郁患者治疗的报道较少，本文观察比较普拉克索联合高频rTMS治疗与单独使用普拉克索治疗早期帕金森病合并抑郁患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2016年1月-2019年7月我院门诊及住院部的帕金森病且合并抑郁患者80例。纳入标准：①年龄50～75周岁；②均符合中国帕金森病的临床确诊的诊断标准(2016版)[6]；③运动症状严重程度Hoehn-Yahr分级1～2级；④入组前汉密尔顿抑郁量表-24(HAMD-24)评估评分得分8～35分。排除标准：①罹患恶性肿瘤、严重心、肝、肾、肺、血液系统疾病者；②不能完成评估量表者；③癫痫患者；④安装有心脏起搏器等金属置入物者；⑤入组前已服用任何可能显著影响患者抑郁症状的药物；⑥入组前已使用多巴胺受体激动剂；⑦入组评估HAMD-24评分<8分或>35分。所有患者完全随机分为药物组和联合治疗组，每组40例。药物组：男18例，22例，年龄(61.10±6.44)岁，病程(2.25±0.66)年。联合治疗组：男21例，女19例，年龄(60.78±7.02)岁，病程(2.34±0.87)年。2组在性别、年龄、病程上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(批准号：院伦审(2015)第23号)，患者均签署知情同意书。

1.2 方法药物组患者服用盐酸普拉克索片(勃林格殷格翰国际有限公司，进口药品注册证号:H20140918)，起始量0.125 mg口服，每日3次，后根据患者耐受情况，逐渐加量，最快3周滴定到剂量0.5 mg，3/日，共治疗8周。联合治疗组在服用普拉克索治疗的同时，每日予5Hz高频rTMS刺激患者双侧前额背外侧(DLPFC)区，刺激强度110%阈值，每序列40次脉冲，序列间隔时间10 s，每天40个序列，每日1次，连续治疗14日。

1.3 观察指标及疗效评定于入组时及治疗后14 d、28 d使用统一帕金森氏症评定量表III(UPDRS Ⅲ)评分及HAMD-24评分评估。

2 结 果

2.1 治疗前后HAMD-24评分比较药物组和联合治疗组治疗前HAMD-24评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗14 d、28 d后HAMD-24评分均较治疗前下降(P<0.05)，且治疗14 d、28 d后联合治疗组评分均低于药物组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 入组帕金森病合并抑郁患者治疗前后HAMD-24评分比较分)

2.2 治疗前后UPDRSⅢ评分比较药物组与联合治疗组治疗前UPDRS Ⅲ评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗14 d、28 d后UPDRS Ⅲ评分均较治疗前下降(P<0.05)，且治疗14 d、28 d后联合治疗组评分均低于药物组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 入组帕金森病合并抑郁患者治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较分)

2.3 安全性及不良反应药物组出现胃部不适、头晕症状4例，联合治疗组出现便秘、胃部不适3例，但对症处理后症状均改善，有4例患者在使用高频经颅磁刺激时出现一过性头痛、头昏不适，休息后缓解，无患者因不能耐受药物及磁刺激治疗的不良反应而终止治疗。

3 讨 论

抑郁是帕金森病常见的非运动症状之一，约20%的帕金森病患者在病程中出现抑郁症状。抑郁可发生在帕金森病病程中各个阶段，其中约30%在帕金森病出现运动症状之前，大约有20%～60%的帕金森合并抑郁患者的抑郁症状未能得到及时的诊断及合理的干预治疗，严重影响了患者的生活质量[7]。帕金森病患者的抑郁可能是由大脑5-羟色胺、去甲肾上腺素能和多巴胺能途径的功能障碍引起,特别是由调节情绪、动机和奖励的皮质-皮质下回路中的多巴胺消耗所致。另外帕金森病患者的残疾增加、运动和认知能力下降均可能引起患者抑郁症状发生。Maillet等[8]认为帕金森病患者出现抑郁症状与额叶至纹状体通路的多巴胺能神经元变性缺失，从而导致蓝斑核内去甲肾上腺能神经元减少、额叶眶面皮质及脑干中缝核内5-羟色胺能神经元缺失有关。我国学者通过功能磁共振研究表明，帕金森合并抑郁患者在左侧背外侧前额叶皮层及右侧颞上回处的功能连接减弱，而在右侧后扣带回处的功能连接增强，考虑背外侧前额叶皮层、颞上回、后扣带回作为脑网络结构中的节点，其功能连接改变可能与帕金森患者中抑郁的发生机制密切相关[9]。

普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，可与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性，对其中的D3受体有优先亲和力，并具有完全的内在活性。普拉克索可以通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍，通过兴奋中脑边缘系统的多巴胺通路以及中脑前额叶多巴胺通路中的D3受体改善帕金森病患者的抑郁症状。另外普拉克索对帕金森病患者运动症状的改善也可能间接改善患者的不良情绪[10]。有学者研究表明普拉克索用于帕金森病合并抑郁患者改善抑郁症状及改善患者帕金森的运动症状[7]。本研究中，药物组使用普拉克索治疗后，患者HAMD及UPDRS Ⅲ评分均较治疗前改善，表明普拉克索对于帕金森病合并抑郁患者的抑郁症状及运动障碍均有明显改善作用，与国内外此前研究结果一致[7, 11-13]。

rTMS是一项无创伤、操作较为简单、安全的神经调控技术，目前广泛用于癫痫、帕金森病、神经性疼痛、抑郁症等方面的治疗[14]。目前，rTMS治疗抑郁症的具体机制不是十分确切，通常认为大脑皮质前额叶背外侧区参与情绪的产生和调节，通过改善患者的前额叶背外侧功能区可以改善患者的情绪障碍。本研究治疗靶点选择双侧前额背外侧(DLPFC)区，通过rTMS改变刺激部位神经电位，从而干预和调节纹状体苍白球环路兴奋性，调节患者皮质-基底节-丘脑-皮质环路，起到改善帕金森病运动症状及抑郁症状的作用[15]。既往有许多关于rTMS用于抑郁症治疗以及帕金森病治疗的研究报道[15-16]，但有关于rTMS用于帕金森病合并抑郁症治疗的研究相当有限。2016年Makkos等[17]在一项高频rTMS用于治疗帕金森病合并抑郁症的随机双盲安慰剂对照研究中表明，高频 rTMS对帕金森病抑郁和健康相关生活质量的有益作用。本研究联合治疗组患者在使用普拉克索治疗的同时，联合高频rTMS治疗，与同期单纯使用普拉克索比较，UPDRS评分、HAMD-24评分改善更明显，表明高频rTMS联合普拉克索用于帕金森病合并抑郁症患者治疗效果优于普拉克索单药治疗，从侧面反映出高频rTMS对于帕金森病合并抑郁症患者存在治疗价值。

在本研究中，高频经颅重复电刺激治疗过程中出现不良反应较少，仅有4例患者治疗过程中出现一过性头痛、头昏症状，予休息后症状缓解，余无其他不良反应，提示本研究采用的刺激参数治疗帕金森病合并抑郁患者是安全的。

本研究的局限性：①研究对象例数较少，因临床多种因素局限，治疗观察时间偏短，难以全面反映相关治疗的疗效、持续时间及相关不良反应；②焦虑和抑郁在帕金森病中都很常见，两者都是影响患者生活质量的重要因素，本研究中仅选取了患者的抑郁症状作为研究切入点，具有一定局限性，在以后扩大样本研究时予以改进。

综上所述，使用高频rTMS联合普拉克索治疗帕金森病合并抑郁的患者效果优于单用普拉克索治疗，不良反应少，这为帕金森病合并抑郁患者的治疗提供了新的有效方案，可考虑临床推广。