特发性肺纤维化急性加重14 例临床回顾分析

祝家彬，刘伟，安然，李书文，黄海燕通信作者)

（胜利油田中心医院，山东 东营 257000）

0 引言

特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群，主要表现为进行加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差，其组织病理学和胸部HRCT 表现为普通型间质性肺炎（UIP）[1]。IPF 患者病情多缓慢进展，但部分患者短期内可出现急性呼吸功能恶化，称为IPF 急性加重（AE-IPF）[2]。AE-IPF 多病情危重，进展迅速，预后极差，近年来国际上对其认识和研究不断深入，其定义及标准也不断更新[3]。故我们就临床工作中诊疗的AE-IPF 患者进行总结分析，以期提高对AE-IPF 的认识。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2015 年1 月1 日至2020 年12 月31 日我医院收治的AEIPF 患者共14 例，其中男12 例，女2 例。

1.2 方法

入选的病例均按特发性肺纤维化急性加重中国专家共识及2016 年AE-IPF 国际工作组提出的诊断标准[2,3]：（1）既往或当前诊断IPF；（2）通常在1 个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；（3）胸部HRCT 表现为在原来网状影或蜂窝影等UIP 型表现背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和（或）实变影。

排除标准包括：（1）已知原因的继发性肺纤维化患者；（2）非IPF 的其他间质性肺炎急性加重；（3）影像学无法确定IPF者；（4）明确为液体负荷过重或心力衰竭者。

1.3 统计学处理

对入选病例的临床特点、实验室检查、影像学改变、治疗及预后分别采用SPSS 17.0 统计软件进行统计分析。计量资料以±s 表示，计数资料以率或构成比表示。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

14 例AEIPF 患者的临床资料见表1。AEIPF 患者年龄60-87 岁，平均（73.1±8.7）岁。从发生AEIPF 至入院时间平均为（11.1±9.7）天。14 例中6 例既往有吸烟史，平均（16±24）包.年，8 例既往无吸烟史。2 例患者起病初期有上呼吸道感染，2 例有发热，体温37.5℃-39.5℃。14 例患者均出现呼吸系统症状恶化，呼吸困难、咳嗽加重、咳痰是最常见症状，其中痰均为少量白色粘痰或泡沫痰。

表1 14 例AEIPF 患者急性加重的临床特征

2.2 实验室检查

根据疾病程度不同，氧合指数200-630mmHg 不等，平均（385.8±122.5）mmHg，8 例反复加重者与病情稳定者比较差异无统计学意义（P=0.096）。外周血白细胞（WBC）总数为（9.5±4.0）×109/L。C 反应蛋白（CRP），平均（25.6±34.1）mg/L，乳酸脱氢酶（361.8±179.5）U/L，但反复加重组与病情稳定组比较，差异均无统计学意义（表2、表3）。14 例患者均未进行肺功能检查，因患者多为高龄，不能配合。所有患者均未行电子支气管镜检查，但均进行痰培养及血清学等病原学检查及免疫学检查，排除感染及免疫系统疾病，未发现细菌、真菌、病毒、衣原体、支原体等病原体及免疫学异常。

表2 实验室检查

表3 14 例AEIPF 患者病情稳定组与反复加重组临床资料比较（±s）

表3 14 例AEIPF 患者病情稳定组与反复加重组临床资料比较（±s）

指标 好转组（n=5） 反复加重组(n=8) P 值年龄（岁）氧合指数（mmHg）白细胞总数（×109/L）C 反应蛋白（mg/L）LDH（U/L）0.452 0.096 0.189 0.219 0.123 77.2±7.3 489.0±96.3 7.3±1.4 10.4±15.2 417.4±164.0 72.3±8.1 345.3±91.3 10.6±4.8 33.8±42.1 268.4±29.5

2.3 影像学表现

14 例患者均进行胸部HRCT 检查，与急性加重前的胸部HRCT 比较，均有不同程度的新发磨玻璃影和（或）实变影。根据新出现的渗出影的分布，按Masanori Akira[4]等将AEIPF的影像学分为弥漫型、周围型、多灶型。14 例患者中弥漫型2例、周围型4 例、多灶型8 例，典型影像学见图1。（表4）

表4 14 例AEIPF 患者影像学资料[n(%)]

2.4 治疗及转归

14 例患者中6 例接受了糖皮质激素治疗，剂量从40mg-200mg/d 不等。1 例患者接受低分子肝素抗凝治疗，所有患者入院后均给予抗生素治疗，如病原学阴性，则在1 周后停用。14 例患者均接受氧疗。1 例因病情持续进展，短期内死亡。13 例首次加重后存活，但其中8 例（57.1%）1 年内再次出现反复加重，最终5 例死亡。14 例AEIPF 患者1 年总体死亡率为42.9%。（表5）

表5 14 例AEIPF 患者急性加重的治疗情况及预后（n，%）

3 讨论

IPF 是一种特发性间质性肺炎，原因不明确，病情缓慢进展，但部分患者可在病程中出现临床症状的急剧进展，表现为短期内呼吸困难恶化或加重，伴胸部HRCT 上新发的磨玻璃影或实变影，被称为AEIPF[1,2]。IPF 属于罕见病，且其病程相当复杂，从长期稳定到缓慢进展或急性加重都可能出现。因此导致AEIPF 确切发病率尚不清楚。AEIPF 总体发病率介于5%-10%[5]。但日本学者Ryo Okuda 等[6]应用2016 年国际AEIPF 工作组给出的AEIPF 新的诊断标准，回顾性分析了107 例IPF 患者，其急性加重发生率为：1 年9.6%，2 年16.8%，3 年 23.9%，4 年37.3%。提示随着病程的延长，急性加重次数逐渐增多。

IPF 患者是否发生急性加重，其确切病因及机制仍不清楚。国内学者对相关文献进行系统评价及met 分析后发现，肺功能下降（肺活量、用力肺活量、肺总量）、肺泡动脉血氧分压差增加、机械通气、血清KL-6 浓度增加、继发肺动脉高压者，易于发生急性加重[7]。感染、胃内容物微量误吸、胸部及其他外科手术操作、空气污染等也可能引起AEIPF[2]。既往无吸烟史的IPF 患者可能易于发生急性加重[8]，我们的研究也表明非急性加重人群中非吸烟多。但国内其他研究[9]发现可能以吸烟者为主，因此吸烟史是否是AEIPF 的危险因素，尚需进一步研究。

AEIPF 的临床及实验室检查无特异性，因此无法预测哪些患者易于发生反复急性加重。但需要除外心力衰竭及液体负荷过重[2]。通过心脏超声及血浆B 型钠尿肽等检查，易于识别。我们的病例中，有2 例患者入院时存在上呼吸道感染病史，2 例有发热，部分无发热的患者CRP 及血白细胞也高于正常值。尽管病原学检查未发现致病菌，但我们推测可能均存在病毒或细菌感染。既往研究也认为感染是引起AEIPF的重要危险因素[8,10,11]。目前仅有的一项以PCT 检测数值来指导抗生素应用的临床试验结果表明，以PCT>0.25ng/mL 则给予抗生素，PCT<0.25ng/mL 则停用抗生素，减少了抗生素的应用，但两组的机械通气和死亡率差异无统计学意义[12]。因此新版国内外有关AEIPF 的指南及共识[2,3]，不再要求必须除外感染，但临床医师需重视并识别这些潜在触发因素，及时给予积极治疗。

AEIPF 诊断标准中指出在既往或当前诊断IPF 患者的基础上出现新的病情变化是其中重要的一个条件。我们的患者均表现为入院时即存在急性加重。既往未曾诊断过IPF，通过追问病史可知，患者平素即存在活动性呼吸困难，但未能引起患者足够注意。因此，IPF 的延迟诊断可能与患者健康意识较差有关。

胸部HRCT 在AEIPF 的诊断中具有重要意义。IPF 的典型胸部HRCT 表现为双下肺分布的网状影、蜂窝肺、牵拉性支气管扩张等UIP 型[1]。AEIPF 是在UIP 型的基础上出现新的网状影和（或）实变影[2]。Akira[4]等通过影像学研究，将AEIPF 分为三种类型：周围型、多灶型、弥漫型。胸部HRCT 所累及的范围及分型与AEIPF 预后有关，弥漫型预后最差，其次为多灶型，周围型预后相对较好。我们的研究中，有2 例表现为弥漫型，其中1 例尽管给予积极治疗，但短期内死亡。8 例多灶型患者反复加重，最终5 例死亡；4 例周围型预后相对较好。由于病例数较少，无法明确分型与预后是否有关。

尽管国内外专家均对AEIPF 进行了大量的研究，也发表了相关的国内外共识。但AEIPF 的治疗仍缺乏有效手段。基于低质量的证据，糖皮质激素仍然作为一线治疗方案进行推荐[2]。我们的患者中6 例接受了甲泼尼龙治疗，总剂量由40-1700mg 不等，平均630mg，除1 例病情迅速进展死亡外，其余5 例均缓解。另外8 例患者未给予糖皮质激素治疗，仅给予支持、抗感染等治疗，病情也缓解。因此，对于轻中度患者，如氧合指数较平素无明显下降，可能以感染为主，给予抗感染治疗，病情即可缓解，无需给予糖皮质激素治疗，但需进一步临床研究验证。

我们的14 例患者中初次加重后仅1 例病情急剧进展而死亡，与既往文献报道AEIPF 院内死亡临率50%-80%[13]差异较大。考虑可能与我们的患者以轻中度为主有关。然而，其中8 例患者1 年内再次出现加重，且其中5 例最终死亡，总体死亡率42.9%。我们的结果与Tomoo Kishab[14]所描述的一致，AEIPF 患者的平均生存期少于1 年。因此，AEIPF 患者总体预后极差，需更多的研究来探索该疾病的临床诊疗。我们的研究存在很多局限与不足：（1）入组病例数较少，病情以轻中度为主；（2）所有病例均未能进行肺功能检查及无病理学资料；期待国内更多大样本、前瞻性研究探索不同疾病程度的患者的治疗及预后。