经颅多普勒发泡试验结合反常性栓塞风险量表在卵圆孔未闭合并不明原因卒中筛查中的应用价值

叶楠，柴旭兵，闫俊，权莹星，高亚亚，杨莹

不明原因卒中是经过检查尚未明确病因的缺血性卒中，脑卒中中此类占35% 左右，危害生命健康。卵圆孔未闭是不明原因卒中的主要原因，反常性栓塞可能是其主要机制之一，反常性栓塞可能影响左心房功能从而影响健康，且在＜55 岁中青年中发病率较高。临床上经颅多普勒发泡试验（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）特异性发现卵圆孔未闭，但其他原因亦可能导致不明原因卒中，尚存在争论。反常性栓塞风险量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）作为卵圆孔未闭合并不明原因卒中的分析预测量表，为诊断不明原因卒中提供一定依据，但却有待验证。c-TCD 结合RoPE在卵圆孔未闭合并不明原因卒中中是否具有一致性，目前尚未发现相关报道。因此，本研究以脑卒中病人为研究对象，分析c-TCD、RoPE 在卵圆孔未闭合并不明原因卒中中的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年9月至2019年10月西安市第五医院收治的脑卒中病人中筛查217例为研究对象，经食管超声心动图（trans-esophageal echocardiography，TEE）检查，且以其作为目前卵圆孔未闭诊断“金标准”，分为卵圆孔未闭组（全面检查除存在卵圆孔未闭外未找到明确病因卒中病人）62 例，男41例、女21 例，年龄（48.78±5.73）岁，范围为21～79 岁；非卵圆孔未闭组（全面检查未找到明确病因且不存在卵圆孔未闭卒中病人）155 例，男104 例、女51 例，年龄（49.18±6.42）岁，范围为20～80 岁。两组年龄、性别差异无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

卵圆孔未闭诊断标准：参照全国第四届脑血管病学术会议制订的脑血管疾病诊断标准。纳入标准：（1）所有病人均符合脑血管疾病诊断标准；（2）首次诊断脑卒中病人；（3）核磁共振检查存在新鲜梗死病灶。排除标准：（1）反复发生脑卒中病人；（2）除卵圆孔未闭外存在其他明显脑卒中病因者；（3）药物过敏史病人。本研究经病人近亲属知情同意，经西安市第五医院伦理协会审核并通过（20130302）。

收集两组病人一般资料，包括：性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高血脂史、吸烟史、偏头痛史、发病至核磁共振检查时间。

1.2 “金标准”TEE检测方法

超声诊断仪（江苏大为医疗有限公司，型号DW-PE522）检查所有研究对象，病人禁食、禁水8 h，给予10 mL 利多卡因凝胶（北京紫竹药业有限公司，批号H11022396，批次20160607）咽部局部麻醉，病人左侧卧位，口含张口器，探头送入食管中段，显示出心脏后，取双房心及大动脉短轴切面，显示出房间隔，旋转晶片0°～180°多切面观察卵圆孔处有无房间隔膨出瘤，有无回声中断，结合彩色多普勒（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号DC-N3S）血流显像，观察房间隔卵圆窝处有无穿隔血流术，血流术有无加速，确定是否存在卵圆孔未闭现象。

1.3 c-TCD 检测

所有研究对象均进行c-TCD，检查前指导所有研究对象练习Valsalva 动作，病人仰卧检查床上，在肘静脉留置三通管，连接三通管。准备两支10 mL 注射器，将其中一只注射8 mL 生理盐水后安装在三通管一端，回抽病人1 mL 血液；另一只注射器注入1 mL 空气后至于三通管另一端。生理盐水在两支注射器间快速来回反复推注，使生理盐水、血液、空气充分混合成为激活的生理盐水。病人平静呼吸时，病人做Valsalva 动作第2 次时，将激活的生理盐水快速注入病人体内，检测病人的单侧大脑中动脉，记录微泡情况。以微气泡10 s 内出现数量进行右向左分流（right-to-left-shunt，RLS）流量分级，分为无分流（0个微泡）、小量分流（1～10个微泡）、中量分流（11～25个微泡）、大量分流（＞25个微泡）。出现微泡为阳性，即诊断为卵圆孔未闭；无微泡为阴性，即诊断为非卵圆孔未闭。

1.4 RoPE 量表评分

RoPE 评分共10分：无高血压史1分，无糖尿病史1分，无吸烟史1分，皮层梗死1分，既往无脑卒中史1分，年龄18～29 岁5分、30～39 岁4分、40～49 岁3分、50～59 岁2分、60～69 岁1分、≥70岁0分，RoPE评分为该6项之和。

2 结果

2.1 两组病人一般资料情况

两组性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高血脂史、吸烟史、偏头痛史、发病至核磁共振检查时间均差异无统计学意义（

P

＞0.05）。见表1。

表1 脑卒中217例一般资料比较

2.2 两组病人c-TCD 情况

非卵圆孔未闭组与卵圆孔未闭组c-TCD 微泡数量差异有统计学意义（

P

＜0.05）。见表2。

表2 脑卒中217例经颅多普勒发泡试验（c-TCD）结果比较/例

2.3 两组病人RoPE 评分情况

本研究病人RoPE评分结果范围为6～10分，两组RoPE 评分情况比较差异有统计学意义（

P

＜0.05）。见表3。

表3 脑卒中217例反常性栓塞风险量表（RoPE）评分情况比较/例

2.4 卵圆孔未闭合并不明原因卒中病人RoPE 评分与c-TCD 阳性率关系

卵圆孔未闭合并不明原因卒中病人RoPE 评分（6、7、8、9、10分）与c-TCD 阳性率（0、33.33%、75.00%、93.33%、100.00%）呈正相关（

r

=0.896，

P＜

0.001）。

2.5 卵圆孔未闭合并不明原因卒中病人RLS分流量与RoPE 评分关系

卵圆孔未闭合并不明原因卒中RLS分流量（无分流、小量分流、中量分流、大量分流）与RoPE 评分[（6.00±0.00）分、（7.14±0.38）分、（8.00±0.82）分、（9.58±0.55）分］呈正相关（

r

=0.876，

P＜

0.001）。

3 讨论

脑卒中病人近年来在中国发病率升高，成为中国首位致残病因，其中不明原因脑卒中占35% 左右，主要病因包括主动脉弓动脉粥样硬化、脑动脉夹层、反常性栓塞、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等，其中反常性栓塞在主要病因中占主要地位。而卵圆孔未闭是胚胎时期发育缺陷所致，是反常性栓塞主要机制，也是不明原因卒中的高危因素，发病率和病死率明显高于正常人群。本研究发现，非卵圆孔未闭组与卵圆孔未闭组性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高血脂史、吸烟史、偏头痛史、发病至核磁共振检查时间均差异无统计学意义，提示卵圆孔未闭合并不明原因卒中并不受年龄、性别、发病史等因素影响。

目前卵圆孔未闭诊断“金标准”为TEE，也是诊断卵圆孔未闭合并不明原因卒中的主要手法，但其为侵入操作，病人检查时需要镇静剂介入，且病人不能完成Valsalva 动作，导致假阳性高，从而降低诊断的灵敏度。因此寻找更加方便、快捷、安全的操作方法在临床上具有更高价值。c-TCD 是在常规经颅多普勒超声检查颅内血管检查基础上，经肘静脉注射激活的生理盐水，并在一定时间内病人做Valsalva或咳嗽动作使右心房压力升高，RLS分流量增加，提高检测敏感性；且生理盐水价格低廉、操作方便且无创、重复性好，显示出本身优势。但在实际操作中，c-TCD 可能受心房间隔形态、探测血管和注射微泡数等多因素影响，导致准确率有待提高。本研究发现，非卵圆孔未闭组与卵圆孔未闭组c-TCD 微泡数量差异有统计学意义，与非卵圆孔未闭组相比，卵圆孔未闭组c-TCD阳性升高，与刘章峰等研究结果类似，提示卵圆孔未闭合并不明原因卒中病人c-TCD 微泡数量较高，根据c-TCD 微泡数量有无判定不明原因卒中是否合并卵圆孔未闭具有一定价值。RoPE 是根据8个数据库登记研究3023 例不明原因脑卒中病人人群中卵圆孔未闭造成反常性栓塞的预测风险量表，评分高于6分具有较高的临床意义，且已证明与分流量多少呈正相关。同时发现，c-TCD 结合RoPE 对于筛选不明原因卒中具有一定意义，但在卵圆孔未闭合并不明原因卒中尚未发现相关研究。本研究发现，RoPE评分在6～10分之间，非卵圆孔未闭组与卵圆孔未闭组RoPE评分差异有统计学意义，提示卵圆孔未闭合并不明原因卒中与非卵圆孔未闭合并不明原因卒中RoPE 评分表现出差异，可能根据RoPE 评分不同诊断不明原因卒中是否合并卵圆孔未闭。进一步Spearman 相关分析法发现，卵圆孔未闭合并不明原因卒中病人RoPE 评分与c-TCD 阳性率、RLS分流量均呈正相关，提示卵圆孔未闭合并不明原因卒中病人中RoPE 评分与c-TCD 阳性率、RLS分流量密切相关，推测RoPE评分可能与c-TCD阳性率存在某种关系影响分流量从而反映疾病状况。

综上所述，c-TCD 结合RoPE 量表为卵圆孔未闭合并不明原因卒中的筛查提供一定理论依据。但受样本量影响，可能研究结果与实际存在一定偏颇，扩大样本量是进一步研究重点。