氨基末端B型尿钠肽前体在早产儿动脉导管未闭诊治中应用

陈凯权，徐艳，吴铭，马进，王军

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）系肺动脉与降主动脉相连的血管通道，生后3 d 绝大多数足月儿已经关闭，约30% 早产儿不能关闭，胎龄越小，关闭率越低，形成显著血流动力学异常或出现临床症状风险越大，部分病儿甚至并发呼吸困难恶化、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室周围-脑室内出血等严重并发症。所以临床出现血流动力学显著动脉导管未闭（hemodynamically significant PDA，hsPDA），应积极干预，预防进展为症状性动脉导管未闭（symptomatic PDA，sPDA）。临床多依据心脏彩超诊断PDA，而PDA 病儿超声结果满足以下一项及以上者诊断hsPDA：检查导管内径＞1.5 mm、左房与主动脉根部直径比＞1.6、舒张压肺动脉内双向返流等。但这种单纯基于超声监测导管直径等参数大小诊断hsPDA 的手段，由于操作人员技术水平差异及未充分考虑病儿大小或成熟程度等因素，仍有相当的局限性。近年来研究发现脑钠肽及氨基末端B 型尿钠肽前体（N. Terminal pro B. Type natriuretic peptide，NT-proBNP）浓度与PDA分流量有很好的相关性，可以用以预测PDA 发生风险，用于早产儿PDA 的诊治。但由于监测方法不同及缺乏大样本量研究，尚无权威hsPDA 诊断阈值及治疗后导管关闭的切割值。本研究以115例病儿作为对象，旨在研究NT-proBNP 在PDA 诊断及治疗中的意义，探寻预测hsPDA的NT-proBNP阈值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1

研究对象 本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，经病儿监护人签署知情同意书，选取2019年1月至2020年7月蚌埠医学院第三附属医院新生儿科收治的115例早产儿作为研究对象。纳入标准：存活并好转出院的早产儿。排除标准：合并除PDA 外的先天性心脏病、窒息、败血症、呼吸衰竭等。

1.1.2

干预方法及分组 出生后3 d 完善首次心脏彩超检查，依据超声结果及临床症状进行分组。PDA 已经关闭的病儿列为无PDA 组（nPDA 组），46例；病儿心脏彩超PDA 直径＞1.5 mm，伴有心动过速、宽脉压、心前区听诊时有持续杂音、肝肿大等临床症状，列为血流动力学显著动脉导管未闭（hsPDA组），38 例；否则列为无症状性PDA 组（asymptomatic patent ductus arteriosus，asPDA 组），31例。以上三组胎龄、体质量比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05），见表1。hsPDA 组病儿，予口服对乙酰氨基酚，15 mg/kg，每6 小时1 次，治疗3 d 后复查心脏彩超，PDA 关闭列为关闭组，否则列为未关闭组。

表1 nPDA、asPDA、hsPDA组早产儿出生胎龄、体质量及生后3 d NT-proBNP值比较/M（P25，P75）

1.2 方法

1.2.1

仪器 本研究采用西门子ACUSON SC2000c彩色超声仪完善心脏彩超检查及Snibe 品牌的MAGLUMI 4000 PLUS型全自动化学发光仪及配套试剂进行NT-proBNP检测。

1.2.2

检测 依据NT-proBNP分泌特点，监测病儿生后3 d 心脏彩超及NT-proBNP 值，hsPDA 组治疗3 d后（生后第7天）复查NT-proBNP。

1.2.3

评估 分别对nPDA、asPDA、hsPDA 三组首次NT-proBNP 值、关闭组与未关闭组治疗前的NTproBNP 值、两组治疗后NT-proBNP 值比较；使用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）预测诊断hsPDA的最佳切点。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 进行统计学分析，不服从正态分布的计量资料采用中位数及下、上四分位数[

M

（

P

，

P

）］表示，两独立样本比较采用Mann-Whiteny

U

检验，多个独立样本比较采用Krukal-Wallis

H

检验，治疗前后组内比较采用Wilcoxon 符号秩检验。绘制生后3 d 血清NT-proBNP ROC 曲线，计算AUC、灵敏度、特异度及约登指数，分析其诊断价值。

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 nPDA、asPDA、hsPDA 组首次NT-proBNP 值比较

三组生后3 d NT-proBNP 值差异有统计学意义（

P

＜0.001），asPDA 组高于nPDA 组，hsPDA 组明显高于asPDA组（均

P

＜0.05），见表1。

2.2 hsPDA 早产儿关闭组与未关闭组治疗前后NT-proBNP 值比较

hsPDA 组病儿治疗前后关闭组NT-proBNP 值均显著低于未关闭组（

P

＜0.001），见表2。 hsPDA 组治 疗前NT-proBNP 值为9830（6251，12961）ng/L，治疗后降为4972（2011.25，7480.25）ng/L（

Z

=-5.373，

P

＜0.001）。

表2 血流动力学显著异常动脉导管未闭（hsPDA）早产儿关闭组与未关闭组治疗前后氨基末端B型尿钠肽前体（NTproBNP）值比较/[ng/L，M（P25，P75）］

2.3 预测诊断hsPDA 的阈值

生后3d，血清NTproBNP 预测hsPDA 的AUC 为0.881，NT-proBNP 为9875.50 ng/L，此值预测诊断hsPDA 的灵敏度为0.842，特异度为0.895，约登指数为0.737，见图1。

图1 受试早产儿NT-proBNP值的ROC曲线图

3 讨论

早产儿PDA 作为一条异常血管通道，当发生血流动力学显著改变，诊断hsPDA，可出现心脏杂音加重、脉压差增大、氧依赖、喂养不耐受等临床症状。所以多数临床医生选择hsPDA 作为干预指征。而超声是临床诊断、预测大中型PDA 主要手段，但鉴于医生水平差异、主观因素影响、部分参数检测技术要求较高等，干扰检查准确性，所以超声预测PDA治疗时机及预后评估仍有一定局限性。

临床研究发现当心室壁扩张，心肌细胞受到牵拉，细胞颗粒增加分泌脑钠肽前体原（preproBNP），preproBNP 裂解成脑钠肽和NT-proBNP，已常规常应用于心功能衰竭的早期诊断和风险分层。相较于脑钠肽，NT-proBNP 半衰期更长，血清浓度稳定性好，所以应用心脏彩超联合NT-proBNP 可更有效协助心脏衰竭及先天性心脏病诊治。Nir 等曾经对690例18岁以下儿童的NT-proBNP分泌特点进行回顾性研究发现：无PDA 病儿生后1 d NT-BNP 值达到峰值，以后逐渐下降，这可能与病儿出生初肺动脉压较高及心室负荷大有关，而PDA 病儿出生当天就明显升高，1 周内逐渐增加。本研究中发现，生后3 d asPDA、hsPDA 两组病儿较nPDA 组的NTproBNP 值明显增高，这与NT-proBNP分泌特点相符。且生后3 d，hsPDA 组NT-proBNP 明显高于asPDA 组，表明NT-proBNP 浓度与PDA 大小及分流程度呈正相关，且有相关临床研究表明NT-proBNP值越大，需要手术治疗风险越高，但由于缺少大样本的研究，预测hsPDA 的NT-proBNP 阈值尚缺乏统一标准。本研究通过ROC 曲线预测hsPDA 的临界值为9875.50 ng/L，与Farombi-Oghuvbu 等研究预测的临界值11395 ng/L 接近，且灵敏度达84.2%，特异度89.5%。

本研究采用对乙酰氨基酚治疗hsPDA，多项Meta分析表明无论使用对乙酰氨基酚与布洛芬、还是布洛芬与吲哚美辛，虽然药物不同，但可能对胃肠道、肾脏等产生不良反应风险均存在。国外已有学者开展使用脑钠肽指导吲哚美辛治疗早产儿PDA 的研究，降低了药物应用时间和剂量，而关闭率无明显差别。本研究hsPDA 组病儿经药物干预后NT-proBNP 大幅下降，而张永生等通过监测发现外科微创手术后病儿NT-proBNP也出现快速下降，两组内外科不同的研究均表明应用NT-proBNP 指导PDA 干预治疗、探寻PDA 关闭的阈值是可行的，但仍需更深入的实验研究加以验证。

PDA 是早产儿常见并发症，hsPDA 可造成病儿血流动力显著异常，由于心脏超声的局限性，使部分病儿接受过度干预，部分病儿延误了治疗，产生不良后果。本研究表明NT-proBNP联合心脏彩超检查，可更及时、准确协助PDA 诊断，在治疗过程中，又可协助预测PDA 关闭可能性，为早产儿PDA 的诊治、预后判定提供了新的评估手段。