旋覆代赭汤合六君子汤联合雷贝拉唑钠肠溶胶囊治疗反流性食管炎中虚气逆证临床观察

刘全喜 陈 亮 贾 玉 王韶华 朱 燕

(北京中西医结合医院消化科，北京 100039)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是指胃、十二指肠内容物反流入食管、咽喉，甚至肺部引起的一系列症状及并发症，属于消化系统常见病、多发病、难治性疾病之一。其症状易反复发作，严重影响日常生活。随着社会压力增加，生活方式及饮食结构的变化，我国成年人RE患病率逐年上升。其发病机制尚不明确，主要与食管高敏感性、一过性下食管括约肌松弛、抗反流防御机制减弱、食管廓清功能障碍等因素有关。西医治疗主要以抑酸、保护胃及食管黏膜、促胃肠动力为主，短期疗效明显，但疗程较长，病情易反复，患者依从性差，且长期服用质子泵抑制剂(PPI)会增加感染(艰难梭菌)、胃黏膜萎缩及癌变风险[1]，也可诱发骨折、肺炎、急慢性肾脏疾病及痴呆[2-3]。大量研究显示，中医药在调节胃肠动力、阻止胃酸和胆汁反流，降低食管对酸的敏感性等方面有明显优势[4-6]。RE与非糜烂性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)三者同属胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，具有同样的发病机制与治疗方法，多被放在一起讨论。《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[7]将中医证型分为6类：肝胃郁热证、胆热犯胃证、气郁痰阻证、瘀血阻络证、中虚气逆证、脾虚湿热证。既往临床研究多集中在肝胃郁热证[8-9]，而中虚气逆证方面的临床研究偏少。2018年1月—2019年12月，我们采用旋覆代赭汤合六君子汤联合雷贝拉唑钠肠溶胶囊治疗RE中虚气逆证患者40例，并与雷贝拉唑钠肠溶胶囊治疗40例对照，观察疗效及对症状评分、镜下食管黏膜改变、复发率的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为北京市中西医结合医院消化科(50例)及北京市第一中西医结合医院消化科(30例)门诊RE中虚气逆证患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男19例，女21例；年龄32～62岁，平均(47.45±10.56)岁；病程1～5年，平均(2.52±1.62)年；RE洛杉矶(LA)分级[7]：A级15例，B级19例，C级6例。对照组40例，男22例，女18例；年龄25～63岁，平均(40.12±11.60)岁；病程1～6年，平均(4.05±2.56)年；LA分级：A级13例，B级22例，C级5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《实用内科学》[10]，具有胃灼热、反流的典型症状，或有胸痛、上腹部疼痛和恶心、反胃等非典型症状，结合内镜检查发现食管下段有明显黏膜破损或病理支持的炎症表现，可明确诊断。

1.2.2 中医辨证标准 参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[7]中虚气逆证诊断标准。主症：①反酸或泛吐清水；②嗳气或反流。次症：①胃脘隐痛；②胃痞胀满；③食欲不振；④神疲乏力；⑤大便溏薄。舌脉：①舌淡，苔薄；②脉细弱。具备以上主症2项，加次症2项，参考舌脉，即可诊断。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医中虚气逆证辨证标准；②性别不限，年龄18～65岁；③签署知情同意书；④本研究经北京市中西医结合医院医学伦理委员会通过。

1.2.4 排除标准 ①合并消化性溃疡、贲门失弛缓症、食管裂孔疝、胆囊系统疾病、上消化道肿瘤以及梗阻等器质性病变者；②继发因素引起的食管黏膜损伤者；③合并严重心脑血管、肾脏、肝脏系统疾病者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤入组前4周内服用过PPI药物者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予雷贝拉唑钠肠溶胶囊(济川药业集团有限公司，国药准字H20061220)20 mg，每日1次早餐前30 min口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予旋覆代赭汤合六君子汤治疗。药物组成：旋覆花15 g，赭石15 g，党参15 g，生姜10 g，法半夏10 g，大枣10 g，陈皮10 g，炒白术10 g，茯苓15 g，炙甘草6 g。日1剂，采用广东一方制药有限公司生产的颗粒剂，1剂分装2包，每日早、晚饭后30 min各1包开水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗8周。

1.4 观察指标

1.4.1 症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]，比较2组治疗前后症状评分。主症：反酸或泛吐清水，嗳气或反流；次症：胃脘隐痛，胃胀，食欲不振，乏力，便溏。按症状严重程度分为4级(无、轻、中、重)，2个主症评分分别记0、2、4、6分，5个次症评分分别记0、1、2、3分。

1.4.2 反流性疾病问卷(RDQ)[12]评分 2组治疗前及治疗4、8周采用RDQ对患者烧心、反食、非心源性胸痛、反酸症状每周发生频率及发作程度进行评分，总分最低0分，最高40分，分数越高，提示病变严重程度越高。

1.4.3 镜下食管黏膜改变 2组治疗前后采用H260电子胃镜(日本奥林巴斯公司)行胃镜检查，观察食管黏膜变化，应用内镜下反流性食管炎洛杉矶(LA)分级法评价[13]，将LA分级的A、B、C、D级分别记1、2、3、4分，分数越高，提示RE严重程度越高。

1.4.4 复发率 治疗结束后6个月对治疗有效患者进行随访，RDQ评分>12分者判定为RE复发，统计2组复发率。

1.4.5 安全性监测 分别于治疗前及治疗4、8周设置观察节点，监测患者一般生命体征、血、尿、粪常规、肝肾功能、12导联心电图，用以安全性评估。

1.5 疗效标准

1.5.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]评价临床疗效。痊愈：治疗后主症、次症消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：治疗后次症改善明显，但仍有反酸、烧心、胃胀症状，70%≤疗效指数<95%；有效：治疗后主症、次症缓解，30%≤疗效指数<70%；无效：治疗后主症、次症无明显缓解，甚至加重，疗效指数<30%。疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。

1.5.2 胃镜疗效 参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[7]，结合LA分级，评价胃镜疗效。痊愈：胃镜下食管黏膜正常；显效：食管黏膜表现改善2级；有效：食管黏膜表现改善1级；无效：食管黏膜表现未改善。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

表1 2组临床疗效比较 例

2.2 2组治疗前后症状评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后症状评分比较 分，

由表2可见，治疗后2组反酸或泛吐清水、嗳气或反流、胃胀、食欲不振、乏力、便溏症状评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前及治疗4、8周RDQ评分比较 见表3。

表3 2组治疗前及治疗4、8周RDQ评分比较 分，

由表3可见，治疗4、8周2组RDQ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗8周2组均较本组治疗4周降低(P<0.05)，且治疗4、8周治疗组均低于对照组同期(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后食管黏膜评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后食管黏膜评分比较 分，

由表4可见，治疗后2组食管黏膜评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组胃镜疗效比较 见表5。

表5 2组胃镜疗效比较 例

由表5可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组胃镜疗效优于对照组。

2.6 2组随访复发率比较 治疗组治疗有效患者共37例，随访6个月，复发5例，复发率13.51%；对照组治疗有效患者共32例，随访6个月，复发10例，复发率31.25%。治疗组复发率低于对照组(P<0.05)。

2.7 安全性比较 2组在治疗期间无严重不良反应报告。2组治疗期间每4周进行安全性检查，其中对照组发现丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度增高1例，其余结果均未见明显异常。

3 讨论

RE主要有反酸、烧心、胸骨后隐痛等症状，内镜下表现为食管黏膜糜烂、溃疡，炎症反复发作可导致食管黏膜狭窄。内镜诊断是RE最直观、最可靠的诊断依据[14]，对于症状明显，但内镜观察食管未见明显炎症者，还可行食管pH监测进一步明确诊断。RE发病机制目前尚不完全明确，主流观点认为与酸性或碱性内容物反流、直接烧灼食管黏膜有关。部分学者认为，食管黏膜在出现肉眼可见的损伤之前，已有炎症存在，是由于胃内容物反流刺激食管上皮细胞产生免疫反应，属于炎症介导的免疫反应[15]。西医治疗以PPI(如雷贝拉唑)联合促胃肠动力药或黏膜保护剂为主，但据报道20%～30%RE患者PPI治疗后症状得不到有效缓解，且总体复发率可高达90%[16-17]，而随着服药时间的延长，抑酸剂的耐药率逐渐增加[18]，难治性RE的发生率也逐渐上升，约占RE的30%～40%[19]。随着中医药事业的迅速发展，医家们致力于RE的中医证候研究及临床治疗，研究表明中医药在改善症状、减少复发，尤其是在抑制非酸性内容物反流方面有较大的优势[20]。

RE属中医学“吐酸”“嘈杂”“食管瘅”等范畴[21]。其基本病机为胃失和降，胃气上逆，治当畅达气机[22]。中医药通过降气和胃、疏利肝胆、健脾和胃来调理脾胃功能，纠正胃、食管功能紊乱，抑制胃液、胆汁反流[7]。基于以上理论，本研究在常规西药治疗基础上联合旋覆代赭汤合六君子汤治疗RE中虚气逆证患者。旋覆代赭汤出自张仲景《伤寒论》，原方为治疗痰气痞证所设，功善降逆化痰，益气和胃。六君子汤最早见于《医学正传》，具有益气健脾、燥湿化痰的功效。本研究旋覆代赭汤合六君子汤方中旋覆花下气化痰，降逆止嗳，专治痰浊内阻、胃气上逆之呕恶嗳气、心下痞硬，赭石平肝潜阳，重镇降逆，凉血止血，二药通过和降胃气，以缓解反酸、嗳气等“上逆”症状[23]；半夏燥湿化痰，降逆止呕；生姜降逆止呕，并佐制赭石寒凉之性，防其克伐脾胃；根据现代用药习惯，本研究将人参改为党参，党参、大枣、炙甘草健脾和胃以扶正祛邪；茯苓、白术健脾燥湿；陈皮行气健脾。旋覆代赭汤与六君子汤合用标本兼顾，既顺应脾胃气机升降特点，使脾气得升、胃气得降，又直中RE中虚气逆证病因病机，使中虚得补、痰浊得化，圆满解决“中虚”与“气逆”两方面问题。现代药理研究表明，旋覆代赭汤可抑制胃酸过度分泌，改善食管组织炎症反应及病理形态，减轻食管黏膜损伤程度，促进黏膜修复，可升高血液及组织中胃动素、胃泌素水平，降低胆囊收缩素等胃肠道激素水平，促进胃动力，还能干预胃肠运动，恢复食管正常舒缩功能，减少一过性食管下括约肌松弛，以降低反流发生率[24-26]；六君子汤能改善脾虚证大鼠胃肠激素异常水平,这可能是其治疗脾虚证的机制之一[27]；两方合用可上调脾胃气虚型RE大鼠食管Cajal间质细胞(ICC)及干细胞因子(SCF)/c-kit通道，促进c-kit、SCF mRNA及蛋白表达，使受损的ICC恢复正常的细胞表型，从而恢复食管下括约肌功能，达到治疗RE的目的[28]。

本研究结果显示，治疗组临床总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后2组反酸或泛吐清水、嗳气或反流、胃胀、食欲不振、乏力、便溏等症状评分均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。提示旋覆代赭汤合六君子汤联合雷贝拉唑钠肠溶胶囊治疗RE中虚气逆证疗效显著，明显改善临床症状，这可能与中药的纠正胃、食管功能紊乱，抑制胃液、胆汁反流的作用[7]有关，其中反酸、嗳气、胃胀的好转可能与旋覆代赭汤的降逆化痰功效有关，而食欲不振、乏力、便溏等症状的好转，可能与六君子汤健脾补肺、燥湿化痰作用有关。

RDQ，又称耐信量表，是目前通用的GERD诊断、评价专用量表。RDQ是以症状积分为主的调查表，对患者烧心、反食、非心源性胸痛、反酸4种症状每周发生频率及发作程度计分，分数越高，提示病变严重程度越高，以RDQ总分≥12分拟诊断为GERD。RDQ以过去4周中的病史为测评时间范围，而RE的治疗一般以8周为1个疗程，故选用治疗4、8周2个时间节点作为观察点，可以得到更全面的治疗数据。本研究结果显示，治疗后2组RDQ评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，提示2组治疗均有效；治疗4、8周治疗组RDQ评分均低于对照组同期(P<0.05)。提示相对于对照组，治疗组可以更大限度改善RE的不适症状。

本研究结果显示，治疗后2组食管黏膜评分均降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗组胃镜总有效率高于对照组(P<0.05)。提示治疗组在改善镜下食管黏膜炎症方面优于对照组，这与患者症状及RDQ评分好转呈一致性，再次印证联合用药效果更优。治疗结束后6个月随访发现，治疗组复发率低于对照组(P<0.05)，提示联合用药组的治疗获益更持久，并且这种获益来自联合应用的中药。此外，2组未见明显不良反应情况，提示用药安全性佳。

综上所述，旋覆代赭汤合六君子汤联合雷贝拉唑钠肠溶胶囊治疗RE中虚气逆证疗效显著，能改善患者临床症状及食管黏膜，降低复发率，安全性良好，值得探讨和推广。因从患者依从性角度考虑，本研究仅进行了临床疗效观察及胃镜检查，未对入组患者行食管pH检测及食管测压检查，在今后的研究中将创造条件进行食管运动功能及24 h pH检测等来进一步评估病情。治疗前后还可通过病理诊断评估疗效。另本研究仅进行了联合用药和单独西药用药的探讨，未能单独列出中药组进行评价，在今后的研究中，将在研究设计时，设置更合理的对照组并适当扩大样本量，以期得到更有信服力的数据。