不同TOAST分型急性脑梗死患者血清CXC趋化因子配体16、碱性髓鞘蛋白、基质金属蛋白酶-9水平变化及临床意义

王 婷，梁佳佳

(榆林市第一医院神经内科，陕西 榆林 719000)

急性脑梗死(Acute cerebral infarction，ACI)作为脑血管病的常见类型，在我国每年新发病例数可达200万，发病率为120/10万，并具有较高病死率及致残率[1]。有关ACI的病因与机制，临床解释可能与血脂异常、年龄、糖尿病等有关，不同病因分型患者的临床治疗原则也不同[2]。临床对ACI患者病因分型主要采用类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验(Trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)，但此方法需要许多辅助检查的支持，耗时长，故近年来生物学标志物对ACI分型诊断的应用受到重视[3]。ACI动脉粥样硬化病理过程中大、中动脉血管壁内皮细胞损伤，可伴随不同程度的炎症反应，且组织坏死及脂质沉积又可加重氧化应激，综合影响硬化斑块稳定性，诱发血管闭塞[4]。基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)为临床新型炎性因子标志物，与脑梗死的发生密切相关[5-6]。CXC趋化因子配体16(CXC chemokine ligand 16，CXCL16)趋化因子则属于联系炎症介质与斑块的重要枢纽[7]。碱性髓鞘蛋白(Myebin basic protein，MBP)是反映神经系统功能的特异性蛋白质，脑组织损伤后期水平异常升高[8-10]。目前临床对不同病因分型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平变化尚无定论。基于此，本研究探讨ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平的变化及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月至2021年2月于我院接受治疗的ACI患者137例作为观察组。病例纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中ACI诊断标准[11]；②发病至入院时间<72 h；③临床资料齐全；④年龄>18岁；⑤首次发病。排除标准：①合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤、精神类疾病等；②其他原因引起的脑梗死；③近3个月内具有感染症状或外科手术史；④既往有卒中史；⑤近6个月内服用抗炎药物(阿司匹林、乌司他丁等)；⑥病情危重需行急诊溶栓治疗；⑦合并出血性疾病。选取同期健康体检者89例作为对照组。两组年龄、性别、体重指数(BMI)、冠心病史、吸烟史、饮酒史比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究已获得医院伦理会员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平检测 采用注射器无菌穿刺采集所有ACI患者入院6 h内及对照组受检当天的外周静脉血5 ml，给予肝素抗凝，以3000 r/min离心5 min，取上清液放置于-80 ℃保存备用。采用人CXCL16酶联免疫吸附法试剂盒(批号：13902-1-AP)测定血清CXCL16水平，试剂盒购自上海科顺生物科技有限公司。采用人MBP酶联免疫吸附法试剂盒(批号：42292)测定血清MBP水平，试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司。采用人MMP-9酶联免疫吸附法试剂盒(批号：251L01)测定血清MMP-9水平，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。所有操作均按照试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标 ①比较两组血清CXCL16、MBP、MMP-9水平；②根据TOAST对ACI患者进行分型，比较不同亚型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平；③分析CXCL16、MBP、MMP-9单项及联合对ACI的诊断效能。

2 结 果

2.1 两组血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比较 见表2。观察组血清CXCL16、MBP、MMP-9水平明显高于对照组(均P<0.05)。

表2 两组血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比较

2.2 不同TOAST亚型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比较 见表3。根据TOAST分型，137例ACI患者中，大动脉粥样硬化(LAA)47例，心源性脑栓塞(CE)22例，小动脉闭塞型卒中(SAO)27例，其他病因15例，不明原因26例。不同亚型患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比较差异有统计学意义(均P<0.05)。其中，LAA患者血清CXCL16、MMP-9水平明显高于其他亚型患者，MBP水平明显高于SAO、其他病因及不明原因患者(均P<0.05)；CE患者血清CXCL16水平明显高于SAO患者，MBP、MMP-9水平明显高于SAO、其他病因及不明原因患者(均P<0.05)；SAO患者血清CXCL16、MBP水平明显低于其他病因及不明原因患者，MMP-9水平明显高于其他病因患者(均P<0.05)；其他病因患者血清MBP水平明显高于不明原因患者(P<0.05)。

表3 不同TOAST亚型ACI患者血清CXCL16、

2.3 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平对早期ACI患者的诊断效能 见表4。ROC曲线分析显示，血清CXCL16、MBP、MMP-9水平单项检测诊断早期ACI患者的曲线下面积(AUC)分别为0.814、0.838、0.808，三项联合诊断的AUC为0.933，均具有较高的诊断效能。

表4 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平

3 讨 论

脑血管病是一种因多种原因导致脑血管损伤的神经系统性疾病，严重危害人类生命安全[12]。ACI在脑血管疾病中较为常见，且具有高发病率、高致残率、高病死率等特点，病因较为复杂，可能与动脉粥样硬化、血脂异常、血流动力学改变等有关，患者脑血管闭塞且供血不足，进而出现肢体无力、活动受限、失语等神经功能异常症状[13-15]。目前，TOAST分型是国际公认对缺血性脑卒中病因学诊断的首选标准，具有较高信效度。该分型标准参考1993年Adams学者提出的病因分型法发展而来，将ACI患者病因分为LAA、CE、SAO、其他病因及不明原因5种，不同亚型患者间病因、危险因素、病灶分布及病情严重程度均不同，临床早期分型对患者治疗及预后至关重要[16]。本研究结果显示，ACI患者以LAA最多，其他病因亚型最少，与国内报道[17]在明确病因中以小动脉闭塞型为主的结果具有出入，可能与样本量、地域、饮食习惯、患者来源等不同有关，本研究入组病例均为急性起病后即刻就诊，并以中老年为主，且LAA亚型比例更大。

随着临床对ACI病理机制的不断了解，炎症介质对脑梗死发生、发展的影响已有大量报道证实。高华等[18]认为MMP-9可预测ACI患者颈动脉粥样硬化板块稳定性，AUC可达0.932。CXCL16是人巨噬细胞、血管内皮细胞等分泌的新型趋化因子，当体内发生动脉粥样硬化时其水平显著升高，并参与炎症及免疫应答过程。刘希奇等[19]认为血清CXCL16水平升高是ACI发生的危险因素。MBP是脊柱动物中枢神经系统内细胞合成的主要蛋白质之一，1962年首次由Laatsch等从豚鼠脑中提取出来，随后发现可用于检测中枢神经系统疾病。本研究结果显示，ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平均明显升高，且均可作为早期诊断指标，具有较高敏感度及特异度，联合诊断的AUC更是高达0.933。表明血清CXCL16、MBP、MMP-9均参与ACI的发生，监测其水平变化可为临床诊断提供新思路。

目前，临床对不同TOAST分型患者间血清学指标的探索尚处在研究阶段，缺乏ACI患者TOAST各亚型血清CXCL16、MBP、MMP-9水平检测的分析。本研究结果显示，不同TOAST亚型患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比较差异有统计学意义，其中LAA患者上述指标水平总体升高幅度最大，其次为CE患者，而SAO组患者改变不明显，这与李星等[20]研究结果基本一致。分析其原因，LAA患者主要脑动脉及皮质支均发生不同程度的粥样硬化性病变，病灶部位多位于髓鞘丰富的脑叶与基底节，并具有血管堵塞的临床表现，脑损伤体征明显，提示其神经损伤程度及慢性炎症程度可能均更严重。CE是指心脏来源的栓子造成的动脉闭塞，临床表现及影像学征象与LAA难以区分，但其可能不止一个血管支配区，或伴随多系统栓塞，血脑屏障破坏严重。SAO又称为腔隙性脑梗死，临床表现为腔梗综合征，且可无大脑皮层受累表现，梗死面积更小，髓鞘及血脑屏障损伤程度更轻。血清MBP可作为中枢神经系统实质性损伤严重程度的特异性指标，梗死面积越大，梗死部位髓鞘含量越多，则其水平越高，若血脑屏障受损程度较轻，则可能少部分进入外周血。MMP-9为内肽酶的一种，主要由巨噬细胞、血管内皮细胞等分泌，可促进白细胞介素-6等炎症因子的大量释放。慢性炎症反应是加速大动脉发生粥样硬化的关键，而小动脉栓塞则主要与纤维蛋白坏死及脂质变形等有关。LAA及CE患者发病后脑组织血流量明显下降，而CXCL16对体内杀伤细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞等具有一定趋化作用，可加重炎症反应，诱导斑块破溃。

综上所述，ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平均明显升高，且与TOAST分型密切相关，可作为临床早期诊断的检测指标。但本研究样本量有限，分型后部分分组患者样本量过少，有待扩大样本量后进一步探究。