重组人生长激素辅助治疗特发性中枢性性早熟女童的价值

张旸 魏苗苗 丁凤

（广东省惠州市第一人民医院儿科 惠州516003）

下丘脑对性激素负反馈敏感性降低、促性腺激素释放激素过早增加分泌所引起的特发性中枢性性早熟（ICPP）已成为最常见的女童生长发育异常的内分泌疾病，以乳房发育、外生殖器改变、阴毛、腋毛出现、月经来潮为主要临床表现[1]。曲普瑞林为临床治疗ICPP常用的促性腺激素释放激素（GnRHa）类药物，通过抑制促性激素分泌而达到治疗效果，但同时也会对骨骼发育产生抑制作用，致使临床疗效不尽如人意[2]。重组人生长激素（r-hGH）是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产的一种生长激素（GH），与人垂体生长激素完全一致，用于治疗ICPP有一定疗效。本研究分析r-hGH辅助治疗ICPP女童的价值。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年4月～2019年12月收治的51例ICPP女童，按照随机数字表法分为对照组25例和观察组26例。对照组年龄9～10岁，平均年龄（9.45±0.23）岁；实际身高129～139 cm，平均实际身高（134.21±4.34）cm；体质量指数（BMI）17～18 kg/m2，平 均BMI（17.64±0.54）kg/m2。观察组年龄9～10岁，平均年龄（9.37±0.11）岁；实际身高129～138 cm，平均实际身高（133.97±3.98）cm；BMI 16～18 kg/m2，平均BMI（17.34±0.64）kg/m2。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：（1）符合ICPP诊断标准[3]；（2）黄体生成素峰值＞5.0 IU/L，黄体生成素峰值/卵泡刺激素峰值＞0.6；（3）无矮小症家族遗传史；（4）患儿家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏者；（2）伴肝、脑、肾等重要器官器质性病变和骨骼发育不全者；（3）甲状腺功能低下者；（4）失访者。

1.2 治疗方法 对照组予以注射用醋酸曲普瑞林（注册证号H20140298）治疗，皮下注射，每次90 μg/kg，最大剂量不超过3.75 mg，1次/d。观察组在对照组基础上予以r-hGH（重组人生长激素注射液，国药准字S20050025）治疗，于脐周或者大腿皮下注射，0.12 IU/d，1次/d。以上药物均连续使用1年。

1.3 观察指标 （1）临床疗效[4]：治疗后，患儿乳房、子宫以及卵巢提早发育完全停止，且伴有逆向改变为治愈；以上器官提早发育基本停止为显效；以上器官提早发育速度明显减缓为有效；以上器官提早发育无改善甚至加重者则为无效。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）发育情况：治疗前后测量患儿身高、体质量并通过以上两者数值计算生长速度[（治疗前后身高差/用药时间）×12]，身高标准差积分（HtSDS）=（实测身高－身高均值）/身高标准差，运用Payley-Pinneau法预测成年身高。（3）不良反应发生情况：治疗期间观察两组患儿内分泌紊乱、过敏、局部疼痛以及阴道出血发生率。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS22.1统计学软件分析处理，计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比 观察组治疗总有效率（88.46%）高于对照组（64.00%）（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果对比[例（%）]

2.2 两组患儿发育情况指标对比 治疗后，观察组预测成年身高、年生长速度、HtSDS均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿发育情况指标对比（±s）

表2 两组患儿发育情况指标对比（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

HtSDS（cm）治疗前 治疗后观察组对照组组别 n 预测成年身高（cm）治疗前 治疗后年生长速度（cm/年）治疗前 治疗后26 25 t P 146.32±4.51 146.52±4.49 0.180 0.857 157.78±7.94*152.32±6.21*3.122 0.003 5.25±0.83 5.27±0.72 0.105 0.917 6.89±0.41*6.14±0.39*9.859 0.001-1.40±0.23-1.42±0.25 0.338 0.737-0.60±0.15*-1.01±0.17*6.825 0.001

2.3 两组不良反应发生率对比 治疗后，两组患儿不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率对比[例（%）]

3 讨论

下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）过度上升是引起ICPP的主要发病原因，患儿的生长过程与正常青春期儿童生长发育相似，亦受促生长素轴以及性腺轴的双重控制，因此临床以抑制性激素分泌为治疗主要原则[5]。曲普瑞林为合成的GnRHa，是GnRHa受体强力激动剂，通过刺激促性腺激素（Gn），对卵巢进行影响和抑制，进而达到治疗目的。但是该药在治疗过程亦会抑制患儿骨生长，导致患儿生长速度过慢，因此探寻一种更为有效的治疗药物意义重大。r-hGH氨基酸含量、序列和蛋白质结构与GH完全一致，具有调节内分泌、促进蛋白合成和骨骼生长[6]，对患儿生长发育有促进作用。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率（88.46%）高于对照组（64.00%），观察组预测成年身高、年生长速度、HtSDS均高于对照组（P＜0.05），两组患儿不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），说明r-hGH辅助治疗ICPP可以促进患儿生长发育，提高临床疗效且不增加不良反应。与张春霞等[7]研究结果基本相符。可能原因是一方面曲普瑞林通过与GnRHa受体结合，能够对Gn分泌进行抑制，降低外周GnRHa受体敏感性，对性腺产生直接抑制作用，进而降低卵巢功能，减少性激素分泌，延缓卵巢、乳房和子宫提早发育，提高临床疗效。另一方面r-hGH通过与骨骺端上的软骨细胞结合，可促进骨细胞增殖以及分化，还可通过作用于生长激素-胰岛素样生长因子（GH-IGF-1）轴，与机体内各个器官上的GH相结合，形成三元复合物（IGF-1、IGFBP-3以及酸不稳定亚单位），对骨骼生长进行调节，当该物质随血液循环进入机体后，可促进骨细胞分裂和增殖，进而促进生长发育，弥补曲普瑞林对骨骼发育产生的影响，两者联用起到协同作用，可进一步增强性腺抑制作用[8]，并且两者联用不增加药物不良反应，也可能与本研究中所纳入的样本量较少而产生偏倚有关。综上所述，r-hGH辅助治疗ICPP女童可以促进身高和体质量增加，提高临床疗效且不增加不良反应发生率。