原发性肺肉瘤样癌1例

张 波，梅广雄，康凯夫

患者男性，85岁，因反复干咳伴胸骨后闷痛入院。2020年1月及4月胸部CT检查发现右肺上叶后段胸膜下占位性病变，直径由1.7 cm增至5.2 cm，病变结节密度尚均匀，局部分叶状，纵隔及左侧腋窝多发肿大淋巴结，左肺上叶舌段新增2个结节影及左侧肾上腺外侧支新增结节状密度增高影，影像学诊断意见考虑右肺上叶后段周围型肺癌并左肺上叶转移(图1)，纵隔内、左侧腋窝淋巴结转移，左侧肾上腺转移瘤可能，遂行CT引导下经皮肺穿刺活检，术后送病理检查。

图1 右肺上叶后段胸膜下占位性病变 图2 瘤细胞梭形或上皮样，核形怪异或偏位，核仁显著，可见巨核或多核细胞，核分裂象易见 图3 瘤细胞EMA阳性，LDP法 图4 瘤细胞vimentin阳性，LDP法

病理检查眼观：穿刺标本条索样灰白、灰红色组织3条，长0.3～0.7 cm，直径均0.1 cm。镜检：异型性显著的瘤细胞呈实性片状浸润生长伴坏死，瘤细胞以梭形细胞和(或)巨细胞成分为主，胞质红染，核形怪异或偏位，核仁显著，可见巨核或多核细胞，核分裂象易见(约3个/10 HPF)，背景可见炎性细胞(图2)。免疫表型：瘤细胞广谱CK、CAM5.2、EMA(图3)、vimentin(图4)呈弥漫阳性，TTF-1、Napsin A、p63、p40、Melan-A、S-100、CD56、CgA、Syn、CD45、ALK、AR和α-inhibin均呈阴性，Ki-67增殖指数约80%，p53突变型约10%阳性。分子检测：包括MET、PIK3CA及TP53等26个基因Panel的肺癌相关基因突变检测(二代测序法)，显示具有MET(图5)、PIK3CA及TP53基因突变。

图5 二代测序法检测MET 7q31.2存在

病理诊断：(右肺上叶经皮穿刺活检)非小细胞肺癌，结合组织学形态、免疫表型及临床病史符合原发性肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas, PSC)。

讨论PSC是一组伴有肉瘤样分化的差分化非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLC)，占所有肺恶性肿瘤的0.1%～1.3%[1]。WHO(2004)肺肿瘤分类将其归为肺恶性上皮细胞肿瘤，WHO(2015)肺肿瘤分类继续沿用，包括5种亚型：多形性癌(PC)、梭形细胞癌(SCC)、巨细胞癌(GCC)、癌肉瘤(CS)、肺母细胞瘤(PB)。PSC起病隐匿，临床表现不特异，发病率低，侵袭性强，易早期转移，病死率高，平均生存期短，预后差。研究发现[1]PSC细胞株上皮性标记CK表达逐渐减弱或丢失，而间叶性标记vimentin表达逐渐增强，提示PSC为具有上皮-间叶转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)特征的“转化性癌”。PSC双肺均可发生，中央型及外周型均有报道，以右肺上叶外周型多见[2-3]，中老年男性占多数，发病年龄多数<80岁，本例85岁是至今报道的年龄最大患者。PSC患者虽多为重度吸烟者，但研究表明[4]有无吸烟史与生存期长短相关性不大，主要影响预后因素为pTNM分期。

PSC的临床症状及体征无特异性，主要与病变部位及肿块大小有关，可表现为干咳、咳痰、痰中带血、胸痛、呼吸困难、发热等，也可体检偶然发现。影像学显示肿瘤平均直径约6.0 cm，早期可侵犯胸膜、胸壁，并出现淋巴结转移或远处转移。多数病例肺CT平扫肿块密度均匀、增强后瘤周呈不规则环状强化或斑片状强化，中心低强化区对应病理中黏液变性、出血、坏死[2]。有报道表明[5]，PSC患者PET-CT具有更高的平均SUVmax值。大体形态边界一般较清，常伴出血、坏死，质软、韧或胶样，与其他NSCLC无法鉴别。依据组织学形态PSC包括PC、SCC、GCC、CS、PB 5种亚型，其中PC最为常见。有文献[6]明确指出，PC是指在鳞状细胞癌或腺癌中至少含有10%的梭形细胞和(或)巨细胞成分，或只含有梭形细胞或巨细胞的分化差的NSCLC；仅含梭形肿瘤细胞的癌为SCC，罕见；完全由显著多形性和间变性的巨细胞构成者为GCC，极其罕见。文献指出[7]，约70%肺癌患者处于晚期且已发生转移，一般仅能获得小活检或细胞学标本，WHO(2015)肺肿瘤分类中增加了小活检或细胞标本的诊断标准，提出PC、SCC、GCC不能通过小组织或细胞学形态明确诊断，但可通过结合免疫表型及分子检测确诊。CS是指各种NSCLC和异源性成分的肉瘤(如横纹肌肉瘤、骨肉瘤等)构成的混合型肿瘤，病理报告必须指出所有上皮性和肉瘤成分的组织学类型。当出现神经内分泌分化时，则归为复合型小细胞或大细胞神经内分泌癌伴肉瘤成分，其预后和治疗参考神经内分泌肿瘤。PB由原始胎儿型腺癌或分化成熟腺癌和原始小圆形间叶成分组成，也可有骨肉瘤、生殖细胞肿瘤甚至恶性黑色素瘤等异源性成分存在。

因PSC具有上皮及间叶双向分化，故一般选择上皮源性标记如CK、EMA、CAM5.2、p40、p63、TTF-1、Napsin A以及间叶性标记vimentin、desmin等。瘤细胞表达CK、EMA和vimentin，伴有TTF-1、Napsin A、CAM5.2表达提示具有腺癌成分，p40、p63表达提示具有鳞状细胞癌成分。还需联合Melan-A、CD56、CgA、Syn、CD45、ALK、AR、α-inhibin、Myogenin、CD117、CD5、Calretinin等多项抗体明确分化及鉴别诊断。WHO(2015)肺肿瘤分类指出含有腺癌成分的PSC所有切除标本、小活检及细胞学标本需行EGFR突变和ALK基因融合检测，用于判断预后和选择靶向药物并预测治疗效果[8]。PSC存在多基因异常，最常见的有EGFR、TP53、KRAS、ALK、PIK3CA和MET等，且突变负荷显著高于非PSC的NSCLC[8]。

PSC需与以下疾病鉴别。(1)其他部位肉瘤样癌转移至肺：本例结合临床病史及影像学检查，发现右肺为原发灶，随后出现左肺、纵隔、淋巴结及左肾上腺转移，符合PSC。(2)肺滑膜肉瘤：一般CK染色不均一，不表达TTF-1，存在SS18-SSX基因融合或X；18易位。(3)肺内胸腺瘤：其中A型胸腺瘤需与PB鉴别，但胸腺瘤细胞温和，不存在幼稚的间叶成分，无明显核仁及核分裂象，免疫组化表达CD20，也可表达广谱CK、EMA、vimentin，p53、Ki-67低表达或不表达。(4)肺炎性肌纤维母细胞瘤：大多数发生于儿童和年轻人，免疫表型可能与PSC有交叉，但多数表达ALK，具有ALK基因重排。(5)肺梭形细胞恶性黑色素瘤：核仁显著，可见色素沉着，表达Melan-A、S-100、HMB-45。(6)肺原发性恶性外周神经鞘瘤：表达S-100、NSE等，不表达CK。(7)还需与原发或转移性其他间叶性肉瘤、恶性间皮瘤等鉴别。

PSC对放、化疗不敏感，早期患者手术治疗是目前较有效的治疗方案。但有文献报道[9]，PSC手术切除5年生存率为12.6%～54.3%，近半数出现术后复发，且PSC比其它类型NSCLC具有更高侵袭性及更差的预后，可能与肿瘤抑制基因失活有关。因90%PSC存在血管侵犯，故早期易发生肺、骨、肾上腺和脑等[8]转移。PSC常存在多基因异常，EGFR外显子19缺失可用吉非替尼治疗；ALK融合基因阳性和MET基因突变外显子14转录后缺失，应用克唑替尼疗效显著[8]。本例为肺穿刺小活检标本，组织学形态以梭形细胞和(或)巨细胞成分为主，具有MET、PIK3CA及TP53突变，结合免疫表型及分子检测符合PSC(PC亚型)，与以上相关报道相符，诊断明确。因患者年龄大且具有心脏病等基础疾病不适合手术治疗，目前临床采用克唑替尼靶向治疗，患者尚带瘤存活。