同时性多原发肺癌淋巴结转移规律的临床研究

沈涛，卢珠明，段楚骁，张东熙，叶敏，林志潮

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，发病率在男、女性中均位居首位，全球每年约140万人死于肺癌，我国肺癌发病率逐年增高，每年新发病例约180万，最新数据统计，肺癌总体5年生存率约15.6%［1］。随着CT等诊疗技术的提高，多发肺结节诊断概率明显增高。

多发肺结节是指肺内存在两个或两个以上，直径均≤3 cm的类圆形或不规则病灶。多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLCs）分为同时性和异时性，有关研究指出，多原发肺癌占肺癌总数的0.2%~20%，而同时性多原发肺癌占0.2%~8%［2，3］。目前对多发肺内结节研究及处理仍有争议，其后续处理及规范化管理仍有争议。本次回顾性研究我科2015年至2019年收治的3150例肺癌手术患者，其中多原发肺癌93例，NCCN指南T1为30 mm以下肺癌，以病灶直径大小分T1a、T1b和T1c，若无淋巴结转移均无需化疗等后续治疗，5年生存率92%~98%；但如有淋巴结转移，则至少为IIb期，5年生存率降至40%~50%。而多原发肺癌因其病例数少，淋巴结转移规律研究缺乏，本次研究多原发肺癌淋巴结转移规律，为临床治疗工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性研究我科2015年1月至2019年12月收治的3150例肺癌手术患者，其中多原发肺癌93例，占2.95%，平均年龄55.76±10.77岁。所有患者均签署手术同意书，未进行任何术前干预性治疗，术前均进行胸部增强CT、肺功能、心脏超声等检查，病例资料及不同肺结节情况见表1。

1.2 方法

本次研究男性32例，女性61例，所有患者均行薄层CT扫描（1 mm），且经病理证实，至少有2处肺结节为原位癌、微浸润癌或浸润性肺癌，经手术病理排除转移瘤。手术术式为肺叶切除、肺段切除或肺楔形切除，术中行淋巴结清扫或淋巴结取样术，淋巴结清扫依据相关研究，左侧肺癌行第5、6、7、9、10、11、12淋巴结清扫；右侧肺癌行第2、4、7、9、10、11、12组淋巴结清扫［4］。因IA期肺癌无淋巴结转移，无需化疗，其以肿瘤直径分为T1a（直径≤10 mm）、T1b（直径＞10，≤20 mm）和T1c（直径＞20，≤30 mm）。因此，本研究依据主病灶（病灶最大或者影像学提示恶性行为明显的病灶）直径大小分为三组：A组：主病灶直径≤10 mm；B组：主病灶直径＞10，≤20 mm；C组：主病灶直径＞20，≤30 mm。分析其年龄、吸烟史、淋巴结转移率等指标；如肺结节为双侧肺病变，均为分期手术，两次手术间隔期为3月~1年。

1.3 统计分析

应用SPSS 20.0软件对数据进行分析。计量资料用均数±标准差表示，使用独立样本的t检验或方差分析。计数资料用例数和率表示，组间比较采用检验χ2。P＜0.05为差异，有统计学意义。因素关系采用相关分析。

2 结 果

本次研究93例病例，女性患者患病率高于男性，多发肺癌患者中随着年龄递增，主病灶的直径增大，并有统计学意义（P＜0.05）；而吸烟史与多发肺癌主病灶大小间无统计学意义。针对肿瘤标记物，在A组和B组间，其CEA和Cyfra21⁃1均为正常值范围，且相互间无统计学意义，但与C组比较，A组和B组数值明显低于C组，且有统计学意义（P＜0.05）。见表1。相关性分析见表2。本次研究中单病例结节数最少为2个，最多为6个，所有结节均行手术切除。

表1 病史资料和肺结节情况

表2 单病例肺所含结节数（个）

患者肺结节位于一侧肺叶，多行系统性淋巴结清扫；位于双侧肺叶因考虑需分期手术，故行选择性淋巴结清扫或淋巴结取样术。93例肺癌手术有72例进行系统性淋巴结清扫、6例行选择性淋巴结清扫，15例行淋巴结取样术，由表4可见。

表3 相关性分析

表4 多发肺结节各组淋巴转移率

本次研究中，多原发肺癌（MPLCs）结节多分布于同侧肺叶，占84.9%，其中位于同一肺叶内病例数为30例，行单肺叶切除；单亚肺叶切除13例；亚肺叶+亚肺叶切除12例；肺叶+亚肺叶切除24例。MPLCs分布于双侧肺叶为14例，占15.1%，其中双侧肺叶切除2例；双侧亚肺叶切除3例；一侧肺叶+另一侧亚肺叶切除8例；一侧肺叶+另一侧肺叶和亚肺叶切除1例。93例患者无死亡，均康复出院。

本次研究中腺癌比例最高，为94.62%，腺癌病例中，主病灶直径增大，淋巴结转移率增高，分别为1.05%、2.16%、9.97%。见表5。

表5 不同病理类型淋巴结转移情况

本研究中无呼吸衰竭和死亡病例，顽固性咳嗽7例；皮下气肿2例；中⁃大量胸腔积液1例，经调整引流管和延长引流管放置时间（6天），引流液明显减少；中度肺炎1例，提升抗生素级别和纤支镜吸痰后好转；1例出现短暂房颤。见表6。

表6 并发症

3 讨 论

多发肺结节随着CT普及越来越多被诊断出来，目前PET⁃CT已广泛用于恶性肿瘤的诊断与分期，但对于多发肺癌，特别是多发GGO的肺结节诊断有限［5］，更多仍依据CT的影像学表现。

病理学检查是肺癌诊断的金标准，多发性肺结节是MPLCs还是肺内转移瘤（IM）存在争议。当多发性肺结节具有同一组织类型，则会出现难以识别。根据2004年WHO分类［6］，肺腺癌被定义为形态异质性，分为腺泡、乳头状、微乳头状、细支气管肺泡和固体型，而肺腺癌常为混合亚型。Girard等［7］开发了一个组织病理学分类，称为综合组织学评估（CHA），其不仅评估了10%增量的组织学亚型百分比，而且还评估了细胞学和基质特征。因此依据腺癌不同亚型及组织学亚型百分比，区分MPLCs和IM。本次研究病例中88例肺腺癌中每例均不同混合亚型或组织学亚型百分比，以此鉴别。鳞癌和腺鳞癌则依据影像学、病理组织切片和免疫组化表达不同，予以鉴别。

肺癌发生概率的危险因素与年龄较大、既往肿瘤、吸烟史等相关［8］。本次研究中平均年龄相差5岁，随年龄结构递增，MPLCs主病灶直径增加。而本研究中所有病例均无既往肿瘤史，相关性分析提示MPLCs主病灶直径与年龄、CEA和Cyfra21⁃1相关，与吸烟史无关。因此MPLCs发生、发展与既往肿瘤史及吸烟史相关性，仍需更多病例研究。

肿瘤标志物与肿瘤分期密切相关，Cabrera等［9］研究指出肿瘤标记物与肺癌分期有关，晚期肺癌肿瘤标志物显著高于早期肺癌，A组肿瘤指标CEA为（2.00±1.80）μg/mL、Cyfra21⁃1为（2.38±1.09）ng/mL，B组CEA为（2.81±2.52）μg/mL、Cyfra21⁃1为（2.53±0.76）ng/mL，两组均在正常值内；但C组中，CEA为（23.61±46.14）μg/mL、Cyfra21⁃1为（3.54±1.31）ng/mL较A、B组均明显增高，且与A、B组均有统计学差异，提示在主病灶大于2 cm时，肺癌已具有外侵犯及转移征象。

淋巴结转移是影响肺癌分期和预后的重要重要指标之一，是否有淋巴结转移影响着患者的长期生存率，MPLCs是否需行淋巴结清扫仍有争议。Shimada等［10］研究中，其针对67例多发肺结节（共85例）的外科手术中，有59（88%）例进行了纵隔淋巴结切除，其中10例进行系统淋巴结清扫，33例选择性淋巴结清扫和16例淋巴结样术，但未统计各组淋巴结转移率。Yao等［11］在29例双肺多发结节手术中，24例进行了淋巴结切除，其中1例为N2，病理为腺泡型/腺泡型腺癌⁃微小浸润性腺癌（MIA），1例为N1，病理为贴壁型和乳头状腺癌，但无淋巴结切除方式及各组淋巴结情况。NSCLC的淋巴结转移多数是按肺内淋巴结到肺门淋巴结再到纵隔淋巴结的顺序进行逐级转移［12］，Shile等［13］研究提示Ⅰ期肺癌，对于AIS和MIA，N1和N2淋巴结未见转移，但浸润性腺癌，N1淋巴结转移率为1.6%，N2淋巴结转移率为5.4%。Okada等［14］研究指出，当上纵隔淋巴结和肺门淋巴结未转移时，患者不会有下纵隔和隆突淋巴结转移。本次研究病例，腺癌随主病灶直径增大，淋巴结转移率增高，A组42例多原发肺癌，除第10组有淋巴结转移（5.26%），其他组淋巴结均未见淋巴结转移，B组出现纵隔淋巴结转移，C组出现隆突下淋巴结转移。有研究提示结节直径是预后的影响因素［15］，①主病灶直径≤1 cm时，N1淋巴结转移率为5.26%，稍高于Ⅰ期N1淋巴结转移率，术中应行选择性淋巴结切除清扫或淋巴结取样（肺门淋巴结）；②主病灶直径＞1 cm时，则应行系统性淋巴结清扫。腺鳞癌淋巴结转移率高达15.38%，高于腺癌和鳞癌，但因只有一例病例，需更多临床资料验证。

多发肺结节手术术式的选择仍有争议，Iino等［16］研究指出早期肺癌中，双肺结节切除相比化疗、放疗等有更好疗效。Xu等［17］在18例同期双肺多发结节手术中，3例出现常见并发症。Yao等［11］在29例同期双肺多发结节手术中，1例行双侧肺叶切除，16例行一侧肺叶+另一侧亚肺叶切除，12例行双侧亚肺叶切除，8例出现常规并发症，1例行双侧肺叶切除患者术后需呼吸机支持4天，考虑与双侧手术致肺功能损失过多所致。但Xu和Yao等研究的同期多发肺结节手术均无手术前后肺功能对比，肺功能损失情况的资料，部分研究认为因依据结节部位行个体化手术方案［18］。本研究中，肺结节位于一侧者79例（84.9%），同期手术切除；肺结节位于双侧者14例，考虑同期双侧肺手术对患者创伤大，肺功能损失多，故均选择非同期双侧肺结节手术，患者均手术间隔时间为3个月到1年，93例患者常见并发症13例，无严重并发症，1年PFS、OS均为100%。

本次回顾性研究提示，多原发肺癌其主病灶直径与年龄、CEA和Cyfra21⁃1相关，与吸烟史无关。随着主病灶直径增大，N1、N2淋巴结转移率增加，主病灶直径≤1 cm时，建议行选择性淋巴结切除清扫或淋巴结取样（肺门淋巴结）；主病灶直径＞1 cm时，则应行系统性淋巴结清扫。多原发肺癌位于同侧行同期肺结节切除，位于双侧则分期肺结节切除，无严重并发症，安全高。