基于倾向性评分匹配方法的结肠癌根治术后发生吻合口漏的围术期相关危险因素分析

邹军，杨淑婷，王侃，赵子然

2020年全球癌症统计数据显示，结直肠癌是全球第三大高发癌症类型，死亡率高达9.4%，是癌症患者死亡的第二大原因［1］。手术切除仍然是结直肠癌的主要治疗手段，而术后并发症是影响患者预后的重要原因之一，其中吻合口漏（Anastomotic Leakage，AL）是结肠癌术后常见的并发症之一，既往研究中结肠癌术后AL发生率在3%~8.7%［2-4］。AL导致住院天数延长，手术部位感染增加，再次造口，甚至危及生命的败血症等，降低长期生存率［5］。与AL相关的风险因素在许多研究中被提及，但研究结果尚缺乏共性。既往一些全国性大样本研究中由于纳入标准的不同，各地医疗技术水平的差异等，提到的AL风险因素存在差异，并且随着时间推移一些原本认为的风险因素在最新的研究中被证明与AL发生无关［6］。本研究通过回顾性收集本院最近三年内的结肠癌手术病例，通过多因素logistic回归分析及倾向性评分匹配方法，分析结肠癌术后发生AL相关的围术期危险因素，为临床防治结肠癌术后AL提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年1月至2021年6月在我院行择期结肠癌根治术的患者，入组标准为结肠癌根治术后病理结果确诊为结肠癌者，排除标准为：①术中预防性造口者；②同一患者在研究期内不能重复入组；③病历资料记录不完整者。本研究为单中心回顾性研究，符合医院伦理委员会相关标准，由于回顾性研究的特性，病人知情同意书可以豁免。

1.2 观察指标

自行设计调查表，记录指标包括病例的人口统计学数据（年龄、性别），既往病史（心血管疾病、肺病、肝病、肾病、内分泌疾病、既往腹部手术、其他疾病），患者术前一般情况和营养状况（ASA分级、血红蛋白、中性粒细胞、白蛋白），手术麻醉详情（是否为腹腔镜手术、术中出血量、人工胶体及晶体使用量），术后结局（是否入ICU、恢复排气排便时间，病理TNM分期、是否发生AL）以及围术期有无输血等17项指标。术后AL评估标准：引流管引流出气体、脓液或粪便，且影像学检查（首选CT）观察到腹腔内游离气体或肠腔外造影剂，可定义为AL［7］。所有患者的疾病诊断、手术指征、手术处理和围手术期治疗均采用统一标准，如美国结直肠外科医师协会（ASCRS）2012年公布的结肠癌治疗指南［8］所述。所有患者均采用吻合器技术吻合，开放/腹腔镜手术则依据外科医师惯用方式而定。

1.3 统计学方法

采用Excel 2007录入数据，SPSS 25.0进行数据分析。描述性分析：正态计量资料采用（±s）表示，非正态计量资料采用P50（P25，P75）表示，计数资料采用百分比（%）表示；单因素分析：非正态资料采用Mann⁃WhitneyU秩和检验，计数资料采用χ2检验；多因素分析采用logistics回归；采用SPSS 25.0进行倾向性评分匹配，以AL组为标准，1∶4选择相匹配个体作为对照，匹配条件为“年龄”、“性别”、“ASA分级”、“TNM分期”4个变量，卡钳值设定为0.01，进而通过单因素和多因素分析验证结果稳定性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 结肠癌术后吻合口漏的危险因素的单因素分析

本研究共收集符合标准的研究对象428例，平均年龄（62.64±12.711）岁。其中发生吻合口漏者17例（Group AL），未发生吻合口漏者411例（Group NAL），两组在年龄、性别均存在显著性差异（P＜0.05），提示两组之间基础资料不均衡。以吻合口漏组为参照组，进行1：4倾向性评分匹配，共匹配成功17组85例，其中发生AL者17例，未发生AL者68例，匹配后年龄、性别、ASA分级、TNM分期等，均未见显著性差异（P＞0.05），匹配效果较好。单因素分析发现，ASA分级，TNM分期，合并基础疾病，术前贫血，术中人工胶体及晶体输注量，本次住院输血史与AL发生无关。而年龄＞75岁，男性，开放手术、术前中性粒细胞＞6.3×109/L、术前白蛋白＜30 g/L、出血量＞300 mL等与AL发生有关，差异有统计学意义（P＜0.05）；进行PSM控制年龄和性别后，差异仍然存在。见表1。

表1 结肠癌术后吻合口漏的危险因素的单因素分析［n（%）］

2.2 结肠癌术后吻合口漏的危险因素的多因素分析

将单因素有意义的变量，纳入多因素logistics回归，采用逐步向前法，结果发现，年龄（＞75岁）、性别（男性）、术前白蛋白低（＜30 g/L）、术中失血量多（＞300 mL）是导致AL的4个独立危险因素（P＜0.05）。进行PSM控制年龄和性别后，差异仍然存在，PSM前后分析结果较为一致。见表2。

表2 结肠癌术后吻合口漏的危险因素的的多因素Logistic回归分析

2.3 术后情况比较

对计量资料采用秩和检验、计数资料采用卡方检验，比较两组患者术后康复情况，结果发现两组患者术后排气、排便时间无差异。AL组术后入ICU发生率高于NAL组（P＜0.05），而采用PSM后，两组患者术后入ICU发生率无显著性差异（P＞0.05），尚需进一步扩大样本量予以证实。AL组术后死亡率（11.8%）显著高于NAL组（无死亡病例）（P＜0.05）。见表3。

表3 术后情况比较

3 讨论

吻合口漏是结肠癌术后常见并发症之一，近年的一些多中心大规模研究中结肠癌术后AL发生率分别为6.4%［9］（n=9333，2012年）8.7%［4］（n=3193，2015年）、7.6%［10］（n=2515，2020年）。本研究中，结肠癌根治术后吻合口漏发生率为3.97%，发生率较低，可能与外科医生对一些预判为AL高风险的病例（n=41，在结肠癌总病例数中占比8.74%）在结肠癌根治术中实施了预防性造口有关。危险因素的界定和预测模型的可靠性将影响外科医生对吻合口漏的整体临床风险评估，否则吻合口漏的风险将被低估［11］。本研究也印证了AL显著增加结肠癌术后患者的死亡率［12，13］，明确AL的危险因素并在临床中尽可能纠正这些不利因素至关重要。本研究是一项回顾性研究，可能存在选择偏倚，因此对病例指标进行了多变量logistic回归分析并在此基础上行倾向性评分匹配分析以校正可能的混杂因素，最终确定了2个与AL显著相关的变量即术前低白蛋白（＜30 g/L）、术中失血量过多（＞300 mL）。

不同研究中，提出结肠癌术后发生AL的危险因素包括但不限于男性、肥胖、ASA分级、糖尿病［4，14］、围术期输血［15］、手术类型、吻合技术［16］等。在我们的研究中，主要关注的是病例的围术期基本情况、营养状态、炎症指标等，因为手术者的惯用手术吻合方式大体相同，因此外科医生手术方面指标纳入较少。值得一提的就是腹腔镜和开放入路两种手术方式的选择上，在多因素分析后被证明与AL的发生无关（P=0.05）。同样，病例的ASA分级、肿瘤分期、合并的基础疾病、术前贫血、术前炎症指标上升、围术期输血等也被证明与AL发生无关。这与既往研究提示的结果有差异，笔者认为是由于病例的这些指标得到了医生的足够重视并被密切关注及尽可能纠正的结果。

本研究中，术前低白蛋白（＜30 g/L）是唯一被发现为AL独立风险因素的患者相关变量。Telem等人报告了术前白蛋白水平低于3.5 g/dL将显著增加结直肠切除术后AL风险［17］，与本研究结果具有一致性。术前低白蛋白可能导致术后吻合口水肿，从而增加吻合口张力，导致局部愈合不良［18］。Zhuge L等发现在食管癌术后AL的患者中，低白蛋白水平与短期结局较差相关。对于术后第一天白蛋白水平较低的患者，如果能在术后第一周内将患者的白蛋白水平纠正到正常范围，发生AL的概率将显著降低［19］。本院结肠癌术后低白蛋白血症患者常规补充人血白蛋白制剂，在此基础上术前已有低白蛋白血症患者发生AL风险仍显著增加，提示纠正低白蛋白血症应当及早进行，最好是术前。

本研究中，术中失血＞300 mL是唯一被发现为AL独立风险因素的医院相关变量。尽管手术失血不是AL的统一风险因素，但是有几项研究已经显示大量术中失血与AL风险升高相关［7，20］。失血可能引起吻合部位缺血，从而损害吻合口愈合。与大量失血相关的术中或术后输血可能介导免疫调节作用，增加术后感染（包括AL）的风险［21］。然而本研究结果显示围术期输血与术后AL发生无关，这很可能是由于我们对围术期输血的定义也包括术前因贫血而输血的情况。Miki等人［22］的研究也提示在强烈手术应激下输血影响预后，但术前为纠正贫血而输血不会使预后恶化，这可能支持本研究的结果。

综上，吻合口漏的发生率正在不断降低，其危险因素结构相较于早期研究中的结果也有所改变，这与临床上对这一并发症的逐渐重视和预防为主有关。本研究中，通过多因素logistic回归分析及倾向性评分匹配方法排除混杂因素的影响，最终确定术前低白蛋白血症和术中失血大于300 mL是结肠癌术后吻合口漏的危险因素，为临床上防治结肠癌术后AL提供参考。