类风湿关节炎合并角膜溃疡的临床特点和相关因素分析

罗 靓，霍文岗，张 钦，李 春

(1.北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044；2.重庆市中西医结合康复医院康复科，重庆 400013；3.河北以岭医院风湿免疫科，石家庄 050091；4.北京大学人民医院眼科，北京 100044)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性、侵蚀性、对称性多关节炎为主要表现同时累及全身多系统的自身免疫病。除关节症状外，类风湿关节炎可出现类风湿血管炎、心包炎、肺间质病变、胸膜炎、贫血等系统损害，如不经正规治疗，可导致关节畸形及功能丧失，甚至多系统受累严重影响生活质量。

RA可引起多种眼部病变，包括干燥性结膜炎、角膜炎、巩膜炎及视网膜血管炎等[1]。角膜溃疡(ulcerative keratitis，UK)是一种非常严重的眼部病变[2]，又称为溃疡性角膜炎，可引起严重视力下降，甚至致盲。RA继发UK和/或坏死性巩膜炎提示潜在的系统性血管炎，需积极治疗。在一项长达10年的随访中发现，接受免疫抑制剂治疗的患者死亡率显著低于不接受免疫抑制剂治疗的患者(5%vs.53%)[3]。溃疡性角膜炎的发病机制尚不清楚，目前认为是由角膜的炎症和破坏过程引起的，这种炎症的发生和角膜局部免疫复合物沉积有关[4]。

本研究通过病例回顾的方法探讨RA合并UK的发病情况、临床特点及治疗转归，以期在临床中早期识别这部分患者，更早地开展有针对性的治疗，最大限度地控制损害，改善预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2003年1月至2021年5月于北京大学人民医院住院的RA患者4 773例，所有患者均符合《2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的RA分类标准》。筛选出RA合并UK的患者16例(UK组)，以1 ∶5比例对患者的基线资料(病程、年龄及性别)进行倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)，选取无UK的对照组患者72例。PSM匹配前，UK组病程中位时间更长[18.2(7.2-29.0)年vs.5.7(1.6-12.8)年，Z=-3.447,P=0.001]，年龄更大[(62.6±14.7)岁vs.(52.3±14.1)岁,t=0.264,P=0.018)]，男性比例更多(31.3%vs.18.8%，χ2=1.569,P=0.352)。经PSM后的标准差异绝对值<10%，倾向性差异缩小，两组的基线资料被均衡。

1.2 UK情况

收集UK组患者UK的发生情况，合并其他眼部疾病的情况及UK的治疗。随访RA合并UK的转归。

1.3 UK的相关因素

收集两组患者临床资料，包括临床表现、实验室检查及治疗情况，分别统计两组患者的各项指标。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 UK组临床表现、治疗和预后情况

观察RA合并UK患者共16例(20眼)，其中男性5例(6眼)，女性11例(14眼)。RA患者并发UK时平均年龄60岁。UK平均出现在RA患病的第16年，多数UK发生在RA患病后的第7年及以后(14例)，但有少数UK为RA首发症状(1例)。RA合并UK表现为单纯边缘性UK 8例(图1A)、边缘性UK伴穿孔5例、边缘性UK伴葡萄膜炎2例、中央性UK伴穿孔1例(图1B)。7例患者在并发UK前未经系统治疗,并发UK后所有患者均使用免疫抑制剂和/或生物制剂治疗原发病。8例使用糖皮质激素或他克莫司滴眼(图2A)，8例采用手术治疗UK(图2B)，所有患者UK均在短期内愈合,平均愈合时间1.4个月。

2.2 组间临床表现、实验室检查、治疗情况比较

UK组肿胀关节数显著高于对照组(P=0.041)。UK组继发干燥综合征(Sjögren syndrome，SS)的比例(P=0.004)及并发间质性肺炎(interstitial lung disease，ILD)的比例(P=0.008)显著高于对照组。两组28个关节疾病活动度评分均值均大于5.1分，为疾病重度活动，组间比较差异无统计学意义(P=0.761，表1)。UK组柳氮磺吡啶(P=0.008)、来氟米特(P=0.017)及金制剂(P=0.032)的使用显著低于对照组(表2)。

A,marginally ulcerative keratitis;B,central ulcerative keratitis with perforation.图1 2种类型UK的外观Figure 1 Two types of ocular manifestations of ulcerative keratitis

A,marginally ulcerative keratitis after 2 weeks of topical application of glucocorticoid;B,central ulcerative keratitis after 10 months with multi-layer amniotic membrane repair.图2 不同方法治疗UK后的外观Figure 2 Ocular manifestations of ulcerative keratitis after treatments.

表1 两组临床表现及实验室检查比较Table 1 Clinical manifestations and laboratory parameters between the two groups

表2 两组用药情况比较Table 2 The Medications between the two groups

2.3 RA合并UK的相关因素分析

将上述单因素分析有统计学差异的变量纳入二元 Logistic 回归分析，通过似然比和Wald检验得出肿胀关节数、继发SS、合并ILD及柳氮磺吡啶的使用与RA合并UK的发生存在独立相关性(P<0.05)，见表3。

表3 RA合并UK相关危险因素的二元Logistic回归分析结果Table 3 Binary Logistic analysis results of risk factors related to RA with UK

3 讨论

本研究显示RA伴发的UK多表现为边缘性UK，中央性UK较少，可伴有角膜穿孔及葡萄膜炎，平均发病年龄为60岁，多在RA病程7年以上继发，但有少数UK为RA的首发症状。有研究表明，RA病程较长的患者出现严重的RA关节外表现的风险升高，如UK，这些关节外表现可能出现在疾病晚期，需要仔细随访[6]。

UK是RA的严重并发症，既往研究提示UK在RA患者中的患病率分别为3%[7]及1.4%[8]，有下降趋势，这可能是由于许多使用传统改善病情抗风湿药或生物制剂的患者 RA 病情有所改善，降低了UK的发生率。RA继发SS的比例高达30%[9]。有一项国外的研究显示，在919例存在眼部病变的SS患者中，有622例(67.2%)为RA继发，其中2.5%存在角膜瘢痕和/或UK[10]，提示RA继发SS时伴发UK的风险增加，与本研究的结果相符。本研究结果显示肿胀关节数为RA患者并发UK的独立危险因素。肿胀关节数量越多，发生UK的可能性越大。RA患者肿胀关节数与病情活动度有关，但比较两组患者的疾病活动度差异无明显统计学意义，这可能与样本量偏小有关。本研究也发现，虽然比较两组未经过系统治疗的患者无统计学意义，但UK组该比例仍高于对照组，因此，积极进行药物治疗，控制疾病活动度，有利于避免UK的发生。

RA伴发UK的机制尚不清楚，有研究表明与RA相关的T细胞和抗体都和RA伴发的UK有关[11-12]，T 细胞会导致抗体产生并形成沉积在角结膜缘的免疫复合物[12-13]。一些研究表明RA伴发的UK与血管炎存在关联[14]，UK是RA罕见但严重的关节外表现，因为它可能预示着全身性血管炎，也证实了血管炎表现在RA合并UK的患者中很常见。Knox等[15]的研究显示在治疗后UK的死亡率为15%，较10年前同中心的28%的死亡率有所改善，这可能与疾病管理策略的转变以及临床医生免疫抑制剂的积极使用有关。除UK外，RA还存在ILD、类风湿结节等关节外表现，本研究结果也表明合并ILD是RA发生UK的相关因素。

在治疗方面，目前国内报道RA合并UK治疗的文献较少，临床常采用控制原发病和对症改善症状的治疗方法。有研究[16]采用局部治疗的方式，0.05% 他克莫司滴眼液滴眼后UK愈合,炎症反应消失。有学者指出[17]，在治疗原发病的基础上，对于早期UK较浅的病例采用环孢素A滴眼收效良好，对晚期或溃疡较深、穿孔或复发的病例采用药物和手术治疗复发率均较高。国外的一些研究表明[18-20]，利妥昔单抗或英夫利昔单抗似乎是RA相关UK的一种有效且安全的治疗选择。Watanabe等[8]指出，局部和全身皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂以及生物制剂和角膜移植可有效治疗RA合并UK的患者。有案例报告[21]联合高剂量的泼尼松、甲氨蝶呤和阿达木单抗治疗4周后UK痊愈。对于RA伴UK的治疗，目前常采用皮质类固醇联合细胞毒性药物(如甲氨蝶呤)[8，22]，硫唑嘌呤和环磷酰胺则作为二线药物，用于经甲氨蝶呤治疗后无效或不能耐受不良反应的病例[23]，环磷酰胺对于系统性血管炎有较好的疗效，但其安全性不及生物制剂。本研究通过研究RA继发UK的相关性，发现柳氮磺吡啶为RA发生UK的相关因素，这提示传统改善病情抗风湿药的治疗可能是避免发生UK的基础，但本研究为回顾性研究，时间跨度较大，某些新的RA治疗药物，如阿达木单抗、利妥昔单抗、小分子制剂等生物制剂近年来才得以广泛应用，纳入的样本数量较少，可能使研究结果存在偏差。

综上所述，虽然UK是RA少见的并发症，但多数患者经积极抗风湿药物治疗及眼科治疗后可以痊愈；肿胀关节数、继发SS、合并ILD及柳氮磺吡啶的使用为RA合并UK发病的独立相关因素。