磷酸二酯酶-5抑制剂治疗慢性肺部疾病相关PH的系统评价

文建全 刘笑言 张春容

1.重庆医科大学附属永川医院全科医学，重庆 402160；2.重庆医科大学附属永川医院神经外科，重庆 402160；3.重庆医科大学附属永川医院急诊科，重庆 402160

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是 慢性肺部疾病常见的一种严重并发症，最终可致右心衰竭甚至死亡。PH也是导致住院率及病死率增加的重要因素[1]。肺部疾病或缺氧相关PH属于WHO第Ⅲ组PH，此类PH常继发于慢性阻塞性 肺 疾 病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）或特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）等。据调查显示我国COPD人数高达9990万例[2]，其中COPD患者发生PH的概率为30%～70%[3]。目前指南尚未推荐关于第Ⅲ类PH的特异性疗法。有研究发现将PDE5i试用于慢性肺部疾病相关PH可改善患者的运动能力及肺动脉压力程度，但也有研究表示PDE5i未能改善患者的运动能力。故本文就PDE5i治疗慢性肺部疾病相关PH的疗效及安全性进行系统评价，旨在为临床治疗抉择提供参考及循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

使用计算机以英文检索词“chronic obstructive pulmonary disease、idiopathic pulmonary fibrosis、pulmonary hypertension、phosphodiesterase-5 inhibitor”检 索Cochrane libary、PubMed、EMBASE数据库，以中文检索词“慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肺动脉高压、磷酸二酯酶-5抑制剂”检索中国知网、万方、维普数据库，所有检索词均采用主题词+自由词组合的方式，检索年限为建库至2020年7月。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①研究对象是依据《ESC/ERS肺动脉高压诊治指南》[4]诊断标准确诊为第Ⅲ类PH的患者，并排除近期使用血管扩张剂者，合并严重心、肝、肾等功能异常者；②研究设计为RCT，试验组单独使用PDE5i，对照组使用空白对照或安慰剂，或在对照组治疗基础上加用PDE5i；③主要结局指标：6 min步行距离（6 min walk distance，6 MWD）；次要结局指标包含至少一项：平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、Borg呼吸困难指数、圣乔治呼吸问卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）评分、简明健康状况调查量表（the MOS 36-item short-form health status survey，SF-36）评分、不良事件。排除标准：①个案报道、综述、动物实验及药理试验等；②重复发表的文章；③无法提取数据或获得全文的文献。

1.3 资料提取

由两位研究人员独立进行资料提取，提取内容包括题目、第一作者、发表年份、干预措施、样本量、研究对象年龄、治疗时间、结局指标及不良反应等。当两名研究者意见出现分歧时，再请第三人评阅，最终以三个人达成的共识为准。

1.4 文献质量评价

采用改良Jadad评分量表[5]对纳入文献进行方法学质量评估，内容包含随机方法、撤出与退出、分配隐藏及盲法。评分为1～3分的文献被视为低质量，而评分在4～7分之间的文献被视为高质量。

1.5 数据分析

采用Stata 13.1软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均值差（MD）表示，区间估计采用95%置信区间（CI）表示。各研究结果之间的差异采用χ2检验和I2检验进行异质性分析；若P≥0.1且I2＜50%，则异质性不明显，采用固定效应模型分析；反之则采用随机效应模型，并对纳入研究进行敏感性分析。必要时采用Egger及Begg检验结果是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

共纳入7篇文献[6-12]，检索流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 检索流程

2.2 文献质量评价

本研究纳入6篇高质量文献，仅1篇为低质量文献，见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 meta分析结果

2.3.1 6 MWD 7篇研究[6-12]报道了6 MWD，异质性检验（I2=78.3%，P＜0.1），用随机效应模型分析。PDE5i能改善慢性肺部疾病相关PH患者的6 MWD[MD=24.32，95%CI（7.52，41.12），P=0.005]，见图2。

图2 6 MWD的meta分析

2.3.2 mPAP 3篇研究[6，8-9]报道了mPAP，异质性检验（I2=0.0%，P=0.576），用固定效应模型分析。PDE5i可改善慢性肺部疾病相关PH患者的mPAP[MD=-2.74，95%CI（-4.32，-1.25），P＜0.001]，见图3。

图3 mPAP的meta分析

2.3.3 PASP 3篇研究[8，10-11]报道了PASP，异质性检验（I2=0.0%，P=0.668），用固定效应模型分析。PDE5i可改善慢性肺部疾病相关PH患者的PASP[MD=-5.63，95%CI（-9.18，-2.07），P=0.002]，见图4。

2.3.4 Borg呼吸困难评分、SGRQ评分及SF-36评分 2篇研究[7，10]报道了Borg呼吸困难评分，2篇研 究[9，12]报 道 了SGRQ评 分，4篇 研 究[6-7，9，12]报道了SF-36评分，因异质性检验均满足P＜0.1，I2≥50%，故均采用随机效应模型分析。PDE5i不能改善慢性肺部疾病相关PH患者的Borg呼吸 困 难 评 分[MD=-0.11，95%CI（-1.15，0.93），P=0.836]、SGRQ评分[MD=-7.14，95%CI（-17.55，3.26），P=0.178]及SF-36评 分[MD=2.59，95%CI（-1.65，6.83），P=0.232]，见图5。

图5 Borg呼吸困难指数、SGRQ评分及SF-36评分的meta分析

2.3.5 不良事件 2篇研究[7，9]报道了基础疾病急性加重情况，3篇研究[7-9]报道了头痛情况，3篇研究[7-9]报道了胃肠道不良反应情况。PDE5i增加了慢性肺部疾病相关PH患者胃肠道不良反应的发生风险[RR=2.28，95%CI（1.29，4.02），P=0.005]，不会显著增加基础疾病急性加重[RR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.595]及头痛[RR=1.44，95%CI（0.98，2.12），P=0.062]的发生风险，见图6。

图6 不良事件的meta分析

2.3.6 发表偏倚及敏感性分析结果 因本文纳入文献数目少于10篇，故未进行发表偏倚检验。采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，SGRQ评分及头痛的mete分析结果敏感性高，稳定性欠佳，其余结局指标meta分析结果均稳定可靠。

3 讨论

慢性肺部疾病相关PH患者mPAP升高的机制主要为缺氧性肺血管收缩及肺血管重塑。COPD患者的肺血管重塑包括肌性动脉内膜层增厚、外膜炎症细胞浸润及内皮功能障碍[13]，其中内皮功能障碍与一氧化氮合酶（eNOS）和前列腺素I2合酶（PGI2-S）的表达降低有关。由于eNOS表达减少，内源性生成NO减少导致生长因子表达增多，进而促进肺动脉内膜增厚及血管收缩[14]。肺血管平滑肌含有大量PDE5，PDE5i通过抑制cGMP降解而增强NO-cGMP信号通路介导的血管平滑肌松弛作用，最终改善肺循环。此外PDE5i兼具抗氧化和抗增殖作用[15]。慢性肺部疾病相关PH与特发性肺动脉高压有相似的病理机制，本研究表明PDE5i治疗慢性肺部疾病相关PH确有一定的积极作用。

6 MWD可反映PH患者的运动能力，常被用于评估各种慢性心肺疾病的严重程度及预后情况。在接受7个月西地那非或他达拉非治疗后10名间质性肺疾病相关PH患者的6 MWD没有明显改善[16]。而另一项关于PDE5i治疗特发性间质性肺炎相关PH的研究显示，151例男性患者的6 MWD改善值中位数为24.5 m，同时6 MWD改善超过20 m的患者获得了更高的生存率[17]。一篇荟萃分析表示PH特异性疗法（以西地那非为主）能改善COPD合并严重PH患者的运动能力[18]。本研究结果显示PDE5i治疗组的6MWD改善情况显著优于对照组，PDE5i可以提高慢性肺部疾病相关PH患者的运动能力。

mPAP与PH患者的预后密切相关，也是运动能力的独立预测因子。研究显示mPAP每升高5 mmHg就会引起6 MWD下降11 m[19]。有动物试验显示西地那非可显著减缓缺氧的小鼠右心室纤维化、增厚及收缩压升高，因此研究者表示PDE5i可能成为治疗慢性缺氧疾病相关PH的一种新药物[20]。Shrestha等[10]发现西地那非可通过扩张肺血管来改善PH，最终提高6 MWD，该研究显示PASP每增加1 mmHg可引起6 MWD下降约2 m。Vitulo等[6]发现西地那非不能改善COPD相关PH患者的mPAP，该试验的对象主要是重度PH患者。由于重度PH患者本身可能存在右心功能不全，所以西地那非降低PVR的同时会反馈性引起右心射血量增加，进而可能会影响到mPAP的变化。本严谨显示PDE5i能改善mPAP及PASP，减轻了PH患者的右心室负荷，远期可能对右心室结构及功能具有保护作用。

有学者提出PH特异药物虽增加了通气不良肺泡区域的灌注量，但会导致通气/灌注（V/Q）比例失调，进而加重低氧血症。Blanco等[21]发现西地那非给药1 h后会导致静息状态下PaO2降低。一项包含60例患者的RCT显示西地那非不会显著影响慢性阻塞性肺疾病相关PH患者休息或运动期间的SaO2与PaO2，3个月试验周期内没有出现因动脉氧合恶化而需要紧急处理或者退出的患者[7]。超过4周以上的PDE5i试验几乎未曾报道过严重的氧合作用恶化事件，这可能是由于患者对慢性给药产生了适应，期待后续研究进一步阐明原因。目前无证据表明PDE5i对Borg呼吸困难评分、SF-36评分及SGRQ评分有改善作用。临床应用PDE5i可能导致头痛、腹泻、潮红、肌痛和周围水肿等，本研究发现PDE5i引起胃肠道不良反应的发生风险增加。

本研究的局限性：纳入评价指标不够全面，缺乏如心肺功能、PaO2、全因死亡率等指标的分析；受纳入研究限制，未能根据PH严重程度进行亚组分析；本研究纳入研究数量少，故未进行发表偏倚的检测。

综上，PDE5i可改善慢性肺部疾病相关PH患者的运动能力及肺动脉压力程度，可能增加胃肠道不良反应的发生风险。上述结论尚待更多大样本、高质量研究予以验证。