小肠神经内分泌肿瘤的诊断和治疗进展

李君宇综述 夏利刚，2审校

1.暨南大学第二临床医学院，广东 深圳 518000；2.深圳市人民医院胃肠外科广东 深圳 518000

神经内分泌肿瘤(small intestine neuroendocrine tumor，SI-NENs)是一种来源于神经内分泌系统分泌细胞的异质性肿瘤。小肠原发恶性肿瘤占所有胃肠道肿瘤的1%～2%。尽管SI-NENs相对罕见，年龄标准化发病率约为1.2/10万[1]，但它们是小肠最常见的恶性肿瘤，也是最常见的消化系统NENs之一[1-2]。根据欧洲和加拿大的几项大型研究，SI-NENs发病率近年来一直在上升[3]。局部和出现转移的SI-NENs患者的5年总生存率分别为70%～100%和35%～60%[4]，因此对SI-NENs的早期发现、早期诊治显得尤为重要。

1 临床表现

SI-NENs原发肿瘤一般小于20 mm，常见于末端回肠。无论原发肿瘤大小如何，在30%～50%的病例中都表现为多发且聚集的病灶[4-6]。80%的患者确诊时已经出现肠系膜淋巴结转移[7-11]。浸润的肠系膜淋巴结通常比原发肿瘤大，并伴有致密的纤维组织增生，常常导致回缩性肠系膜炎。当纤维组织影响到小肠及肠系膜血管时，可引起腹痛、肠梗阻、肠系膜缺血和消化道出血等急性症状，约25%的患者需要急诊手术[12]。SI-NENs的大小与肿瘤的恶性程度相关，但小于10 mm的肿瘤也可能出现远处转移。肝脏是最常见的转移部位，约50%的患者诊断时有肝转移[13]。第二常见的转移部位是腹膜，19%～33%的患者出现腹膜转移[10]。如同其他神经内分泌肿瘤，SI-NENs一般无明显症状，部分SI-NENs分泌肽类激素和生物胺(如血清素，速激肽和前列腺素等)[14]，从而引起肠系膜纤维化、类癌综合征、类癌危象和类癌心脏病。广泛的肝转移会影响肝脏对激素的代谢功能，因此这些副癌综合征常见于SI-NENs出现肝转移的患者[15]。此外，少量肿瘤表现为其他功能性肿瘤，如胃泌素瘤、生长抑素瘤、降钙素瘤以及罕见的十二指肠神经节细胞副神经节瘤[16]。

2 辅助检查

2.1 生化检查 血清嗜铬粒蛋白A对NENs是比较有价值的标志物，对局部肿瘤的敏感度为10%～50%，一旦出现转移则敏感度上升到70%～100%[17]。血清嗜铬粒蛋白A对肿瘤的检测、治疗效果评估及预后预测都有一定意义。部分文献认为嗜铬粒蛋白A的血清浓度与肿瘤严重程度相关，所以也运用在术后随访，监测病情变化[18-19]。但肾功能衰竭患者、严重高血压病患者或者行质子泵抑制剂治疗的患者都可能出现血清嗜铬粒蛋白A水平升高[20]。24 h尿液5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)对SI-NENs的敏感度是50%～70%，特异度是90%～100%[21]，分级越高的患者的5-HIAA分泌水平越高，在功能性肿瘤或出现转移的病例里都会升高[22]。最近有研究表明，血清5-HIAA测定的效果与24 h尿液5-HIAA测定法相当[23]。但一些药物(如噻嗪类和杏仁酸衍生物)和食物都可以影响血清5-HIAA的水平，因此检查时应排除相关的影响。一些研究认为，血清素的水平与类癌综合征和类癌心脏病相关[20，24]。除了血清嗜铬粒蛋白A和5-HIAA，还有一些生化标志物，如神经激肽A、P物质、胰酶和神经元特异性烯醇化酶在一些研究中用于SI-NENs的诊断和检测，但它们的作用尚未得到广泛认可[20]。十二指肠NENs偶尔会合并卓艾综合征，因此考虑十二指肠NENs时也应检查血清胃泌素。

2.2 影像学检查 超声对SI-NENs的作用相对有限，主要是用于肝转移的早期发现或者超声引导下病理活检。CT是SI-NENs最常见的影像学检查，是术前临床分期和手术计划的重要基石。当患者考虑SI-NENs时，应行多期CT或ΜRI，至少包括动脉期、静脉期和延迟期[17]，因为肝脏转移灶和一些SI-NENs血供丰富，可能仅在其中一个阶段可见。根据文献报道，CT对原发性SI-NENs的敏感性为7%～38%，但如果出现肠系膜纤维化，敏感度会提升到82%[25]。消化道造影可以发现消化道中散在的微小肿瘤。当结合钡灌肠，灵敏度可以提升到50%～85%[17]。CT对淋巴结转移和肝转移的敏感度分别为60%～70%和75%～100%[17]。ΜRI对SI-NENs肝转移和骨转移更为敏感，甚至比PET CT敏感度高，通常都需要行术前ΜRI来评估肿瘤切除的可行性[26]。在SI-NENs中，当发现微转移灶(＜1 mm)时往往都伴随着大体转移[27]。大多数SI-NENs都有高密度生长抑素受体表达，因而生长抑素受体成像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)对检测SI-NENs效果良好，其中分级越早，生长抑素受体的表达程度越高[28]。对于需要开展肽受体放射性核素治疗的患者，需先行生长抑素受体成像以评估生长抑素受体的数量。受体较多往往也意味着更好的预后。68Ga-PET CT对NENs的敏感性大于94%，特异性大于92%[29]。FDG-PET CT有评估SI-NENs预后的效果，高FDG摄取是独立不良预后因素，其结果结合SRS可以进行代谢分级。对于SI-NENs，代谢分级比Ki-67增殖指数要更好地评估肿瘤的恶性程度[30]。无论是CT、ΜRI或是PET CT都不能在术前有效地评估SI-NENs腹膜转移情况。

2.3 消化道内镜 SI-NENs的内镜检查包括结肠镜、双气囊小肠镜和胶囊内镜。大部分SI-NENs出现在回肠末端，研究建议应行结肠镜检查，因为有同时存在NENs和结直肠腺瘤/腺癌的风险[31]。根据研究报道，双气囊小肠镜对SI-NENs的敏感度在30%～80%之间，而胶囊内镜对SI-NENs的敏感度在45%～72%[32]，因此这两种内镜检查主要用于CT、ΜRI、PETCT没有发现原发肿瘤的情况。部分研究不建议行胶囊内镜检查，因为其敏感度不高并可能导致消化道梗阻[30]。

2.4 超声内镜 超声内镜主要是用于评估SI-NENs的大小、浸润的层次以及局部淋巴结的情况，从而制定手术方案[33]，可以检查出小肠内2～3 mm的小病灶，相对于其他部位的NENs诊断作用相对较小。

2.5 病理与分级 在2019年世界卫生组织(WHO)的分级标准中，主要以组织学与增生活力为依据，对神经内分泌肿瘤进行分级，分别为G1、G2、G3。肿瘤组织学特点要素包括核分裂象和Ki-67增殖指数两项。G1，低级别，核分裂象＜2个/10 HPF，Ki-67增殖指数≤2%；G2，中级别，核分裂象2～20个/10 HPF，Ki-67增殖指数3%～20%；G3，高级别，核分裂象＞20个/10 HPF，Ki-67增殖指数＞20%，G3分级也包括分化良好的G3NET和分化差的G3NEC。混合性神经内分泌和非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine nonneuroendocrineneoplasm，ΜiNEN)是指两种成分各占30%以上的肿瘤。

3 治疗

3.1 手术治疗 未出现远处转移的SI-NENs的治疗主要是手术切除原发肿瘤以及累及的淋巴结。根据肿瘤所在的位置选择小肠节段切除术或回盲部切除术(回肠末端肿瘤)或胰十二指肠切除术(十二指肠壶腹部肿瘤)，切除区域淋巴结至肠系膜上动脉和静脉分支[34-35]。一个多中心研究发现当清扫淋巴结总数≥8个时，不同数目淋巴结阳性的患者3年复发率才出现差异，因此应清扫至少8个淋巴结[18]。术中应仔细探查肝脏和腹膜，避免遗漏转移灶。术中触诊小肠可以发现微小病灶(＜10 mm)。手术往往可以缓解术前的腹痛或肠梗阻。手术的关键在于完整地切除累及的淋巴结并避免术后出现短肠综合征。根据报道，手术切除后复发率为42%，肝脏是最常见的复发部位[5]。术后1年内3～6个月复查一次生化指标和腹腔盆腔增强CT/ΜRI和胸部CT。术后1～10年间每1～2年复查1次以上内容。出现远处转移的SI-NENs也能从手术中获益，手术切除原发灶和转移灶后患者的生存率和症状都有所改善，中位生存时间由56个月增加到161个月[13，18，36]。5年生存率、10年生存率和20年生存率分别为84%、67%和31%[34]。很少患者能治愈，5年和10年的复发率方分别为95%和99%[37]。在这种手术中，R0切除相对于R1、R2切除不能改善患者的预后[38]。当减瘤手术能切除70%以上的肿瘤时即可考虑施行[39]。手术禁忌尚存争议，一般来说，当肝占位占肝脏体积超过50%或肝病灶超过10个，散在多发转移、肝功能异常、基础情况较差时应慎重施行肝脏手术[13，34]。但即便肝脏转移灶不能切除，切除原发肿瘤和/或肝移植亦能改善患者预后[40]。此外，计划接受生长抑素类似物治疗的患者应一期切除胆囊，因为这些患者出现胆囊炎或胆道相关疾病风险较高。

3.2 内镜治疗 对于非壶腹部的无功能十二指肠小NENs(直径≤10 mm)，由于通常仅浸润黏膜下层，较少出现淋巴结及远处转移，可以行内镜下局部切除。部分文献认为，直径＜20 cm、超声内镜未发现淋巴结转移且无肌层浸润的G1级SI-NENs也可行内镜下切除[41]。如未出现淋巴结转移，则术后常规内镜复查即可。但在一项Μeta分析中，内镜下切除较局部切除有更高的切缘阳性率(分别为22/51和14/91；P=0.000 2)[35]。

3.3非手术治疗 生长抑素类似物(SSA)是转移性SI-NENs的一线治疗，可以同时改善预后并抑制临床症状。一个临床研究中，85例分化良好，转移性SI-NENs运用长效生长抑素类似物(奥曲肽)的无进展生存时间较对照组明显改善(分别为14.3个月和6个月)[42]。靶向治疗药物也在晚期SI-NENs中广泛应用，包括抗血管生成药物、雷帕霉素靶蛋白抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在一个临床对照研究中，依维莫司单药和安慰剂对比，中位无进展生存时间明显改善(分别为11个月和3.9个月)。肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)是通过将放射性核素标记的SSA置入患者体内，与SSTR特异性结合起到杀灭肿瘤细胞的作用[43]。在一项包含229例分化良好的转移性SI-NENs的研究中，PRRT结合奥曲肽治疗比奥曲肽单药治疗中位无进展生存时间显著改善(分别为未达到和8.4个月)，总生存率提高[44]。全身化疗主要用于快速进展或计划行减瘤手术的SI-NENs患者，一线方案主要包括链霉素+5FU方案、达卡巴嗪+LV5FU2方案和替莫唑胺+卡培他滨方案[45]。特罗司他可以降低血清素的水平并控制类癌综合征引起的腹泻。

3.4 局部治疗 对于存在肝脏转移瘤切除术禁忌证的患者，建议行肝动脉栓塞术和经皮射频消融术治疗SI-NENs肝转移灶。肝动脉栓塞术是将颗粒置入肝动脉或其分支以减少肿瘤血供，具有创伤小、并发症少及可以重复操作的优点。当肝动脉栓塞术效果欠佳时，可以选择射频消融术治疗转移病灶。经皮射频消融术是在影像学辅助下将微波或射频探针置入肿瘤内，通过加热引起肿瘤组织坏死。

4 结论

SI-NENs的发病率逐年提高，大多没有功能及临床症状，往往导致确诊时间延迟。一旦考虑SI-NENs，应综合生化指标、影像学资料和内镜结果以明确诊断。治疗计划应根据肿瘤位置、有无功能、淋巴结及远处转移情况制定。局限性肿瘤优先考虑手术切除，转移性SI-NENs手术治疗结合生长抑素类似物治疗，根据病情选择化疗、靶向治疗、肽受体放射性核素治疗和局部治疗。相信随着临床医生对SI-NENs的研究逐渐深入，早期诊疗计划的不断完善，新的晚期肿瘤治疗方式出现，患者会获得更高质量的长期生存机会。