瑞舒伐他汀抗动脉粥样硬化的临床应用进展

翁蓓

他汀类药物是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在临床上得到广泛应用，对冠心病有良好的预防和治疗效果，可通过阻止竞争性内源性胆固醇合成，抑制限速酶HMG-CoA还原酶，以实现减少细胞内胆固醇合成，降低血清胆固醇水平，增加反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白受体数量和活性的目的，增强对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的分解和摄取，同时有效抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成，因而降低VLDL-C和LDL-C的颗粒总数[1]。目前国内外常用的他汀类药物大概分为三代，一代通过发酵技术获得，如辛伐他汀、普伐他汀；二代和三代分别是人工合成的消旋体和人工合成的对称体， 比较常见的药物分别有普伐他汀钠片和瑞舒伐他汀钙片[2]。瑞舒伐他汀，属于一种合成单一对映异构体化合物，首次合成于20世纪80年代末，也是一个氨基嘧啶的衍生物，其上市和获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准时间分别为2002年和2003年；在进入市场的他汀类药物中排第7，目前已进入百余个国家和地区[3]。

1 药理作用及药动学研究

细胞培养和动物试验结果表明，瑞舒伐他汀对肝脏具有较强的特异选择性，摄取率高[4]。因为该药物化学结构中含有一个亲水性较其他他汀类药物强的极性甲磺酰氨基，因此易被其靶器官肝脏摄取[5]。瑞舒伐他汀推荐成人常用的初始剂量为5～10 mg/d[6]。对HMG-CoA还原酶的抑制作用已在大鼠和人体肝微粒体以及克隆并纯化的人体HMG-CoA还原酶片段进行研究，对后者的IC50分别是：普伐他汀44.1 nmol/L，氟伐他汀27.6 nmol/L，辛伐他汀11.2 nmol/L，阿托伐他汀8.2 nmol/L，瑞舒伐他汀则是5.4 nmol/L。用新鲜制备的大鼠肝细胞微粒体培养，其抑制胆固醇合成的IC50是0.16 nmol/L，其他他汀类药物的IC50是1.16～6.95 nmol/L，瑞舒伐他汀是阿托伐他汀抑制强度的7倍，作用明显强于其他药物。对成纤维细胞的IC50(331 nmol/L)比肝细胞低约1 000倍[7]。由此显示，与现有的其他他汀类药物比较，瑞舒伐他汀更具应用价值，具有显著优越性，且人体肝微粒体和大鼠的研究结果基本一致。

瑞舒伐他汀在单剂量和多剂量药动学研究显示，血药浓度3～5 h达峰值，绝对生物利用度20%。在单次和连续7 d给药5～80 mg后，血药浓度时间曲线下面积(AUC)和最大峰浓度(Cmax)呈线性关系。口服给药5～20 mg时，药动学呈线性关系，连续8 d给药，体内无明显蓄积[8,9]。其消除半衰期t1/2为19.5 h(13～20 h)。血浆蛋白结合率为90%，分布容积约为135 L。瑞舒伐他汀90%经粪便排出，10%在尿液中主要以原形排出，其药代动力学不受轻、中度肝损伤的影响[10]。少部分经细胞色素P450同工酶2C9 及 2C19 代谢，速度比较缓慢，几乎不经 P4503A4 代谢[11]。而瑞舒伐他汀静脉给药时，28%经肾清除，72%经肝清除[12]。

2 与同类药物调节血脂作用比较

STELLAR研究中，纳入2 431例高胆固醇血症患者，比较辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀4种药物在不同剂量范围内降低LDL-C的效果；其使用剂量分别为：辛伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d或80 mg/d，普伐他汀10 mg/d、20 mg/d或40 mg/d，阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d或80 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d、20 mg/d或40 mg/d；结果显示，治疗6周后4种药物降低LDL-C的幅度分别为：30%～40%，20%～30%，40%～50%，55%～65%[13]。可见，瑞舒伐他汀降低血LDL-C的作用尤于其他3类药物。此外无论患者基础血脂水平高低，瑞舒伐他汀可使82%～96%的患者血LDL-C水平降至<100 mg/dl，效果显著高于其他3种他汀类药物。同时研究证实任何剂量的瑞舒伐他汀均可较明显降低三酰甘油(TG)。Hunninghaked等[14]的研究显示，6周后，5～40 mg瑞舒伐他汀使三酰甘油(TG)降低幅度为20%～44%，血清总胆固醇(TC)降低幅度为25%～38%。Blasetto等[15]研究显示，5～10 mg瑞舒伐他汀使TC下降29.6%～33%,TG 下降16.4%～19.2%。徐岩等[16]研究瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对老年人动脉硬化患者疗效，结果证实，瑞舒伐他汀降低LDL-C幅度43%，由于阿托伐他汀的35%，差异有统计学意义(P<0.05)。韩辉等[17]研究表明，瑞舒伐他汀常规量10 mg/d用药4周后，可明显降低老年动脉硬化人群的LDL-C和TG，达标率为90%。

STELLAR研究表明，与相同剂量或高剂量的阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀比较，瑞舒伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的平均百分比变化为7.7%～9.6%，而所有其他组为2.1%～6.8%[17]。

3 联合用药调节血脂水平

国内外指南及共识推荐在混合型高脂血症患者中他汀类药物与贝特类药物的联合应用。2014年中国胆固醇教育计划血脂异常专家防治建议：在ASCVD的二级预防中，若患者伴有高TG血症，经过适当强度的他汀类药物治疗后，非HDL-C仍不达标者，可在他汀类药物基础上加用非诺贝特或缓释烟酸[18]。目前临床调节血脂的治疗方案是以他汀类药物为基础的模式，以过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂如非诺贝特、吉非罗齐等为辅的联合应用。两类药物联合应用能显著调节TG、LDL-C、HDL-C水平。因此，他汀类药物联合贝特类药物可能会降低混合型高脂血症患者的心血管事件风险。然而，联合用药既要顾及药物之间相互作用，又要避免可能出现甚至增加的不良反应。FDA报道指出，20世纪90年代出现的肌溶症，有45%是由他汀类药物与贝特类药物联合使用所引发的。两类药物联合应用还可增加肝毒性。拜斯停事件是大剂量西立伐他汀(0.8 mg/d)联合贝特类药物(吉非罗齐)而引发的[19]。因此在联合用药时必须密切观察，避免不良反应发生。

有研究证明，瑞舒伐他汀与阿昔莫司联用能干明显降低血脂异常患者的LDL-C、TG、TC水平，升高HDL-C，且安全可靠[20]。瑞舒伐他汀与血脂康联用治疗老年高脂血症，安全性和耐受性好，能够快速纠正异常血脂[21]。瑞舒伐他汀与银杏叶片联用治疗高脂血症有协同作用，调节血脂作用明显，未见严重不良反应[22]。瑞舒伐他汀与普罗布考联用能够明显有效的缩小血脂异常患者颈动脉斑块面积，降低炎性因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)水平[23]。瑞舒伐他汀与西洛他唑联用调血脂效果显著，控制超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平比相同剂量单药瑞舒伐他汀治疗效果更强，用于老年血脂异常者安全可靠，不良反应少，且未出现明显肝肾功能损害及凝血系统异常，老年患者更适宜[24]。

4 临床应用

4.1 急性冠脉综合征(ACS) 瑞舒伐他汀上市以来很多专家学者对其做了深入研究，该药物除了具有较强的调节血脂作用外，还具有非调节血脂功能，如抗炎、抗氧化、稳定和逆转斑块、改善内皮功能等。瑞舒伐他汀在防治冠心病如 ACS中有重要作用[25]。

发生ACS的直接原因之一是冠状动脉斑块的不稳定，破裂后进而触发凝血酶形成和血小板被激活，且斑块破裂时引起的局部炎症症状在ACS中所起的作用也逐渐备受关注。

Link等[26]研究了对肌钙蛋白阳性ACS患者的影响，实验结果表明，使用瑞舒伐他汀72 h后血浆中的炎性因子水平呈下降趋势，主要因该药物对引起冠状动脉粥硬化病变的炎性因子进行抑制，使斑块维持稳定，从而降低了血栓和斑块破裂的发生率。刘薇[27]研究结果表明，与同期对照组比较，瑞舒伐他汀组CRP和IL-18水平明显下降，且比用药前水平更为平稳。机制大概为：瑞舒伐他汀抑制白细胞介素-γ，组织其诱导T淋巴细胞活化参与Ⅱ型组织相容复合分子的表达，并通过直接与淋巴细胞功能抗原Ⅰ结合的方式，组止细胞间黏附分子Ⅰ与淋巴细胞相互作用，还可通过抑制细胞中的信号转导，降低CRP和IL-8的表达，抑制冠状动脉内皮上斑块的破裂和血栓形成，从而减少ACS的发生。李志等[28]通过临床试验主要选择ACS患者100例，均对其应用他汀类药物治疗，观察并记录患者的炎性因子水平，对早期预防ADS应用他汀类药物的临床效果进行分析，结果显示：瑞舒伐他汀与对照组患者用药治疗4周后比较，患者总胆固醇(TC)、LDL-C、TG和血清hs-CRP浓度等指标均较为稳定，且有大幅度降低(P<0.01)。而对照组患者治疗前后则无明显变化(P>0.05)。

孔瑞娜等[29]研究表明，应用10 mg舒伐他汀除具有降脂作用之外还具有抗炎效应,较使用10 mg阿托伐他汀更能显著降低ACS患者血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)等指标水平，其效果等同于应用20 mg阿托伐他汀。王爱琴[30]同样证实了采用他汀类药物对ACS患者进行治疗可通过促进血清炎性因子水平的降低起到促进斑块稳定、抑制血栓形成的效果，而提高阿托伐他汀剂量能够增强其治疗效果，且瑞舒伐他汀较阿托伐他汀具有更加优异的炎性因子抑制效果。赵晓雪等[31]的研究结果表明，给予大剂量瑞舒伐他汀(20 mg/d)治疗，与对照组和小剂量瑞舒伐他汀组(10 mg/d)比较，能有效降低血脂、IMT以及血清相关炎性因子水平，具有升高血糖的倾向，但差异无统计学意义。同时大剂量瑞舒伐他汀短期内可以迅速降低血清CK-MB水平，有利于保护ACS患者的心肌，恢复心功能，改善预后。长期并未增加横纹肌溶解或肝功能异常的发生率，且能降低主要心血管事件发生率。

通过上述研究显示，瑞舒伐他汀在抑制ACS患者早期炎症反应的作用优于阿托伐他汀。同时瑞舒伐他汀可通过降低血清PAI-1和MMP-9水平，抑制血栓形成，并稳定斑块。

4.2 心肌缺血和心力衰竭 心肌缺血主要是由冠状动脉粥样硬化化斑块破裂引起血栓形成，其影响因素为冠状动脉发生痉挛，心肌细胞出现异常代谢，斑块破裂并诱发血栓以及冠状动脉官腔严重变窄等[32]。

Bulhak等[33]在心肌缺血再灌注猪动物模型的动物实验中表明，瑞舒伐他汀组给药治疗(80 mg/d或160 mg/d)，与对照组比较，瑞舒伐他汀可显著改善心肌功能，缩小由心肌缺血而引起心肌梗死的面积。其病理机制与通过促进血管内皮细胞高表达一氧化氮合酶(NOS)，引起一氧化氮(NO)生成增多，从而减小冠脉阻力，增加血流量有关。穆伟[34]研究证明，用常规剂量的瑞舒伐他汀10 mg/d治疗由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛患者4周后，瑞舒伐他汀组 hs-CRP浓度较用药前显著降低(P<0.05)；而对照组用药前后hs-CRP浓度无明显改变。Ke等[35]证实瑞舒伐他汀预处理可明显减轻炎症反应，改善缺血再灌注后心肌损伤，并认为瑞舒伐他汀的这种心肌保护作用与Tregs细胞介导的负性炎症调控作用有关。同时吴萍[36]证实，瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者进行治疗，具有一定的抗炎与调脂作用，能调节患者心肌缺血情况，改善预后，提高其生活质量。

此外部分研究显示，瑞舒伐他汀有抗心力衰竭作用，改善心衰患者临床症状，且安全[37]。Qiu等[38]研究发现，瑞舒伐他汀之所以能够缓解大鼠的心衰症状，是因为其阻断了磷酸化蛋白激酶C α/β2(PKCα/β2)信号通路。Zacà等[39]研究发现，同时对切取心衰犬左心室心肌组织应用瑞舒伐他汀治疗，治疗3个月后结果显示，瑞舒伐他汀组磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)、磷酸酶张力蛋白同源物(PTEN)和IL-6表达水平明显低于对照组，而血管内皮生长因子(VEGF)水平和纤维母细胞生长因子却较对照组得到显著提升。上述结果表明，瑞舒伐他汀具有增强患者左心室功能，改善心肌重构效应的作用。

4.3 原发性高血压 各种心脑血管疾病很大程度上是由原发性高血压引起的，其危险性及危害性都很高，原发性高血压的病理和生理机制由炎性反应参与。左心室肥厚是原发性高血压较为严重并发症之一，主要受患者高血压病程长短和血压升高的程度的影响，会使血浆内皮素含量增加，内皮素(ET)升高，从而增加原发性高血压的治疗难度。因此在原发性高血压患者治疗期间，选择一种科学的治疗方案防治和逆转左心室肥厚显得尤为重要。相关研究表明，他汀类药物可对患者内皮功能进行有效保护，其作用机制可能包括以下三方面：(1)可降低血管紧张素，使丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激活受阻，并阻止其机体内的甲羟戊酸及类异戊二烯的合成；(2)通过改善内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)，维持NO和ET之间的代谢平衡，显著提升NO含量，使内源性抗氧化酶保持活性，心肌细胞受到保护，从而对心肌肥厚症状进行预防，有效抑制心肌肥厚的发展；(3)显著降低ET分泌[40]。张志伟等[41]研究表明，氟伐他汀、瑞舒伐他汀，不仅能够使颈动脉内膜-中层厚度有效降低，还能使冠状动脉钙化斑块明显减少，高血压患者的MMP-2水平和基质金属蛋白酶MMP-9水平明显降低，同时使已增高的TNF-α水平明显下降。但是瑞舒伐他汀在上述方面的治疗效果明显具有显著性优势，比氟伐他汀更具优势。同时瑞舒伐他汀能使患者逐渐恢复左心室舒张功能，显著增加患者的核素心血池检查时的左心室高峰充盈率，应用价值更高。上述研究表明，他汀类药物不仅能恢复患者的心肌功能，还能使患者冠状动脉粥样斑块维持稳定，使患者的心室重构减缓，从而避免患者出现左心室扩大和心肌纤维现象，实现对氧化和炎症的抵抗。屈春红等[42]研究显示，瑞舒伐他汀具有显著的降压效果，能够有效预防高血压患者出现动脉粥硬化，促使颈动脉内膜中层厚度(carotidintima-mediathickness,cIMT)得到显著降低，延缓高血压患者的脉搏传导速度，最终使颈动脉斑块明显消退。马宇虹等[43]比较瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗高血压并低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高患者的临床疗效及其对靶器官功能的影响。结果证实瑞舒伐他汀治疗高血压并LDL-C升高患者的临床疗效优于阿托伐他汀，可更有效地改善患者血脂代谢、降低颈动脉IMT、提高肾小球滤过率，对靶器官功能的保护作用更佳。

4.4 稳定和逆转斑块 有效调节血脂，降低LDL-C水平，稳定和逆转冠状动脉粥样硬化斑块是降低心血管事件发生的有效办法，临床多采用方便操作的无创cIMT来评估动脉粥样硬化的程度[44]。JART研究，瑞舒伐他汀显著降低LDL-C(145例)与普伐他汀常规治疗(144例)对cIMT的影响；结果表明，瑞舒伐他汀(平均剂量7.7 mg，Qd)比普伐他汀(平均剂量14.5 mg，Qd)，明显延缓cIMT增长率(1.92%vs 5.82%，P=0.004)[45]。引发急性冠状动脉事件的主要原因是斑块破裂，而造成斑块破裂的主要原因是粥样斑块内巨噬细胞和T淋巴细胞的含量增加。瑞舒伐他汀可通过降低并减少单核/巨噬细胞的浸润，对斑块内炎性反应进行有效抑制，从而使平滑肌细胞和巨噬细胞数量减少，在稳定斑块过程中有重要作用。以往的研究显示，他汀类药物只有延缓和阻止已出现症状的动脉粥样硬化(AS)进展作用，而没有从根本上稳定和逆转动脉粥样斑块[46]。而瑞舒伐他汀是截止到目前临床上应用的唯一一种能够稳定和逆转冠状动脉硬化病变进程的他汀类药物。而2006年3月公布的ASTEROID研究是第一个证实他汀类药物能够使冠状动脉粥样硬化逆转的研究，该研究也是第一个为他汀类药物治疗逆转冠状动脉斑块积淀提供了准确、可靠、有效的试验依据，为临床治疗提供了非常重要的标准；研究中发现，510例冠心病患者在应用瑞舒伐他汀40 mg/d治疗中，其中有350例患者在基线和用药2年后做了血管内超声(IVUS)检查；IVUS结果表明，65%患者的粥样瘤体积出现了消退，较严重患者10 mm血管段内总的粥样斑块平均降低了9.13%(由65 mm减至58 mm，P<0.001)[47]。而REVERSAL研究显示，心血管病变患者用阿托伐他汀80 mg/d治疗18个月以后，冠状动脉粥样硬化斑块进展发生了停止(粥样斑块体积降低了0.5%)[48]。Raber等[49]的研究纳入103例急性心肌梗死患者，给予瑞舒伐他汀10 mg/d，治疗13个月后IVUS复查显示，血管内腔截面积由治疗前的(15.74±5.64)mm2缩小至(15.23±5.38)mm2，斑块平均面积由治疗前的(7.1±3.22)mm2缩小至(6.75±3.15)mm2，斑块总体积由治疗前的(248.4±112.69)mm3缩小至(235.95±110.25)mm3，治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.001)，可见瑞舒伐他汀具有逆转稳定斑块的作用。上述研究结果证明，瑞舒伐他汀是唯一能够逆转冠状动脉粥样斑块病变进展的他汀类药物。

5 结语与展望

瑞舒伐他汀是目前临床上应用的新一代他汀类药物，与同类药物相比，该药具有一些更为突出的特征：对肝脏的特异选择性更好；对HMG-CoA还原酶抑制剂作用更大；可显著降低原发性高胆固醇血症的TC、LDL-C、TG，升高HDL-C，减少药物间的相互作用，缩短半衰期，保持药理活性，调节患者血脂，使逆转动脉硬化斑块维持稳定，起到抗氧化和抗炎症的作用，从而提高患者的耐受性。使患者积极配合用药治疗，从而通过每日给药1次，保证患者的用药安全性，减少不良反应，改善内皮细胞功能等。尤其是在心血管疾病治疗中的疗效已得到临床证实，如防治动脉粥样硬化斑块、心肌缺血、心力衰竭、ACS等，具有重要意义。

综上所述，瑞舒伐他汀将成为防治动脉硬化、血脂异常及其他心血管疾病治疗中具有广泛应用前景，更有价值的新型药物。