血清胱抑素C、尿微量清蛋白/尿肌酐比值与冠状动脉病变严重程度相关性分析

刘彬彬，张月兰

(中国医科大学附属第一医院心内科，沈阳 110001)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是目前常见的慢性疾病之一，国内的发病率及致死率逐年增高。该疾病复杂的病理生理变化中，最重要的是血管的病变。近年来研究显示，在肾功能轻度降低人群中心血管事件的发生率大幅增加，肾功能减退已成为CHD一个独立危险因素，且肾功能减低者预后较差。目前,临床常用于评价肾功能的指标包括：血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率(eGFR)、血清胱抑素C(Cys C)、微量蛋白尿等。但这些指标有的受多因素影响，造成病情评估的延误或者低估，进而不能早期评估CHD患者的风险。本研究探讨Cys C水平、尿微量清蛋白/尿肌酐比值(UACR)与冠状动脉病变严重程度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年12月至2020年12月本院心内科住院并行冠状动脉造影确诊为CHD的患者300例为研究对象。男178例，女122例，平均年龄(61.64±10.01)岁；高血压168例,糖尿病74例，吸烟史145例；单支病变105例，两支病变127例，三支病变68例。入选标准：(1)CHD诊断参照第9版内科学诊断标准[1]，且均为首次行冠状动脉造影术；(2)有完整、详细的病历资料、实验室检查结果和冠状动脉造影结果。排除标准：(1)急性心肌梗死；(2)心源性休克或重度心力衰竭(左室射血分数小于或等于30%)；(3)严重肝功能不全；(4)泌尿系感染、急慢性肾炎；(5)恶性肿瘤、感染性疾病、结缔组织病、血液系统疾病、甲状腺功能亢进；(6)对碘制剂过敏；(7)已知或可疑妊娠女性。根据SYNTAX评分[2]分为低危组(100例)、中危组(100例)、高危组(100例)，3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 方法

1.2.1生化指标测定

记录患者性别、年龄、身高、有无危险因素(包括高血压、糖尿病、吸烟史等)。入院次日空腹采集外周静脉血进行血常规分析，生化检查指标包括肝功能、血脂、血糖、糖化血红蛋白、尿酸、心肌酶谱和肌钙蛋白等。

1.2.2肾功能指标测定

清晨空腹采集肘静脉血5 mL，采用酶法测定血肌酐，速率法测定尿素氮，免疫比浊法测定Cys C。入院次日清晨留取中段尿标本，采用免疫比浊法测定尿微量清蛋白，酶法检测尿肌酐，计算UACR。以上指标通过罗氏Cobas 8000 C701全自动生化分析仪检测。eGFR通过CKD-EPI公式计算。

1.2.3冠状动脉病变程度判定

采用桡动脉途径(Seldinger法)或股动脉途径(Judkins法)行冠状动脉造影。按常规依次进行左、右冠状动脉造影，选择投照体位，使用造影机的图像处理系统进行狭窄定量分析。造影结果由两名经验丰富的介入医生完成阅读判定。

表1 3组一般资料比较

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 生化指标及肾功能比较

各组间实验室检查生化指标、血肌酐、eGFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与低危组比较，中危组、高危组Cys C水平、UACR明显升高，且高危组变化更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 不同冠状动脉病变支数患者肾功能指标比较

三支病变组血肌酐、eGFR水平与其余两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但单支病变组与两支病变组差异无统计学意义(P>0.05)。随着冠状动脉病变支数的增多，Cys C水平、UACR逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 患者生化指标及肾功能比较

表3 不同冠状动脉病变支数患者肾功能指标比较

2.3 多因素logistic回归分析

将CHD患者是否为冠状动脉多支病变和单支病变作为因变量，将传统危险因素年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病和多项肾功能指标纳入logistic回归分析。校正后结果显示：Cys C和UACR是冠状动脉多支病变的独立危险因素，见表4。

表4 多因素logistic回归分析

2.4 ROC曲线分析

以冠状动脉多支病变为判断阳性标准，绘制多项肾功能指标ROC曲线，Cys C的AUC为0.630(95%CI:0.567～0.693，P<0.05)，UACR的AUC为0.818(95%CI:0.771～0.865，P<0.05)，二者具有良好区分度,见图1。

图1 Cys C和UACR的ROC曲线分析

3 讨 论

既往研究证实[3-4]，在慢性肾功能不全的各个阶段中，心血管疾病均是死亡的重要原因，并且在慢性肾脏病的较早阶段，心血管病的发生风险已明显增加。临床上目前常用的肾功能评价指标有血肌酐和尿素氮，但由于二者容易受年龄、体重、性别、饮食等因素影响，以及肾脏具有较强的代偿能力造成病情评估的延误或者低估，进而不能早期评估CHD患者的风险。

血肌酐、eGFR作为最常用的肾功能监测指标，既往众多研究中几乎均证实慢性肾功能不全是心血管疾病的主要危险因素[3-4]。本研究显示，低危组、中危组、高危组血肌酐、eGFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。三支病变组血肌酐、eGFR水平与其余两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但单支病变组与两支病变组差异无统计学意义(P>0.05)。笔者考虑可能与本研究样本量较小及上述两个指标容易受到肾内和肾外各种因素影响有关，但也提示对于血肌酐或eGFR异常的CHD患者冠状动脉病变严重程度较高。

Cys C是一种小分子、非脂溶性的生物标志物。既往研究表明[5]，其只能经过肾脏清除，不依赖任何外来因素，如性别、年龄、体重等，是反映eGFR变化的理想指标。近年来的多项研究显示[6-7]，Cys C水平是CHD患者全因死亡、心血管事件及心力衰竭事件的高危因素。也有研究表明,在eGFR正常的急性冠状动脉综合征(ACS)患者，Cys C水平与冠状动脉狭窄的病变数目呈正比[8]。本研究显示，与低危组比较，中危组、高危组Cys C水平明显升高，且高危组变化更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，说明Cys C参与了CHD的发生与发展[9]。有研究表明，在冠状动脉多支病变人群中Cys C水平表达甚至降低[10]。本研究发现，随着冠状动脉病变支数的增多，Cys C水平逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且在排除混杂因素后Cys C是冠状动脉多支病变的独立危险因素。笔者考虑上述研究差异可能与冠状动脉中半胱氨酸蛋白酶和其抑制剂Cys C之间的动态平衡有关，Cys C参与了冠状动脉粥样硬化的发生和发展，并在过程中有一定的消耗，但机体同时存在的正反馈调节可能导致Cys C水平反应性迅速升高。微量清蛋白因为其分子量较大，一般条件下不易通过肾小球滤过膜，但当肾小球血管内膜通透性发生变化时，通过肾小球滤过膜的数量增加，尿液中微量清蛋白水平上升，形成微量蛋白尿，因此，它能够早期反映肾功能的损害。

近年来研究发现微量蛋白尿与CHD关系密切，其是心血管事件的独立危险因素，且能够增加CHD的病死率[11]，有研究也表明微量蛋白尿与冠状动脉粥样硬化严重性明显相关[12]。但由于留取24 h尿过程相对繁琐，且影响因素较多，目前推荐采集任意时刻尿样(清晨首次尿最佳)检测UACR来诊断微量蛋白尿。本研究显示，与低危组比较，中危组、高危组UACR明显升高，且高危组变化更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。微量蛋白尿是由于肾小球血管内皮损伤蛋白漏出所致，反映了血管内皮功能的改变，而血管内皮细胞损伤又是动脉粥样硬化的重要环节，因此在中、高危冠状动脉病变患者中存在高表达，也为早期判断血管病变提供了一条可能的途径。随着冠状动脉病变支数的增多， UACR水平逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.05)，与相关研究结果一致[13]，并且UACR也是冠状动脉多支病变的独立危险因素。

本研究显示，Cys C和UACR为冠状动脉多支病变的独立危险因素，进一步绘制ROC曲线，二者AUC>0.5，特别是UARC的AUC为0.818，表明其可作为单独标记物来预测冠状动脉多支病变的可能。

本研究局限性在于为单中心研究，且样本量较少，可能会造成结果存在一定的偏倚。

综上所述，CHD患者Cys C和UACR水平升高提示可能存在冠状动脉病变，且随着指标水平的升高冠状动脉病变严重程度也增加，同时二者也是CHD患者是否为多支病变的独立危险因素。