东莨菪碱透皮帖剂预防膝关节置换术后恶心呕吐的有效性及安全性研究Δ

张增瑞，昝 强，支力强，王 曦#

(1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712000； 2.陕西中医药大学附属医院骨关节科，陕西 咸阳 712000； 3.西安市红会医院膝关节病区，陕西 西安 710000)

对于终末期膝骨性关节炎且保守治疗失败的患者，全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是帮助其减轻疼痛、恢复膝关节功能和提高生活质量的最佳选择[1]。目前，TKA术日趋完善，术后康复逐渐成为了人们关注的重点，术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是较常见的术后并发症，会影响术后康复和手术效果，是导致患者延迟出院、治疗费用增加的重要因素[2-3]。东莨菪碱透皮贴剂(transdermal scopolamine，TDS)可中枢性降低内耳功能及前庭神经的敏感性，产生镇静、镇吐和抗眩晕作用；并且，TDS经透皮系统给药，可以长效、稳定且快速维持恒定的血药浓度，避免了口服药物时肝脏的首过效应和对胃肠道的刺激；同时，TDS比5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂具有更高的经济效益[4-6]。本研究通过观察TDS对TKA术后各时间点PONV发生率、恶心呕吐视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)以及首次术后下地时间的影响，对TDS预防TKA PONV的有效性及安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年6月至2021年9月于西安市红会医院膝关节病区患终末期膝骨性关节炎并行初次TKA术的患者97例，年龄为48～78岁，均无严重的肝肾功能不全，无毒品滥用史，术前无大量滥用激素史，无术中大量出血、生命体征不平稳，无手术时间>3 h者。纳入标准：年龄≤80岁；美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ—Ⅱ级，均为初次单侧TKA术，术前禁止饮食>6 h。排除标准：年龄>80岁；有闭角型青光眼、尿潴留史者，或有任何形式的东莨菪碱摄入的不良反应史者。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患者自愿参加本研究并签署知情同意书。采用随机数字表法分为研究组(使用TDS)49例和对照组(使用安慰剂贴)48例。基于与PONV发生相关的风险因素，两组患者在年龄、性别、体重指数(BMI)以及ASA分级等基线资料方面具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

所有患者采用全身麻醉+股神经阻滞麻醉[神经阻滞麻醉：超声引导下0.375%罗哌卡因30 ml；全身麻醉诱导：咪达唑仑2 mg，舒芬太尼0.2 μg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，顺阿曲库铵0.2 mg/kg；维持阶段：瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)]，选用后稳定型假体，选择髌旁内侧入路行TKA术，术后均佩戴止疼泵(舒芬太尼0.2 μg/kg+地佐辛0.3 mg/kg)。两组患者的术前宣教、麻醉、术后康复和术后多模式镇痛等均由同一组麻醉和外科医师完成。为使TDS血药浓度在术后达到峰值，根据手术安排顺序，研究组患者于术前4 h给予耳后贴敷复方氢溴酸东莨菪碱贴膏，并保留72 h。对照组患者选用与研究组相同材质及外形的安慰剂贴膏。对仍出现PONV的患者，给予昂丹司琼4 mg，静脉注射。

1.3 观察指标

由独立的观察者观察并记录两组患者术后4～24、24～48、48～72及>72 h的PONV发生情况和恶心呕吐VAS评分，观察患者术后首次下地时间和不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者PONV发生情况比较

两组患者术后PONV发生率见表2。经统计分析，研究组与对照组患者的PONV发生率呈现降低趋势。研究组患者发生PONV的概率为对照组的exp(-1.340)=0.261 9倍(95%CI=0.105～0.654)，见表3。结果表明，TDS可降低TKA术的PONV发生率。

表2 两组患者PONV发生率变化趋势比较[例(%)]Tab 2 Comparison of incidence of PONV between two groups[cases(%)]

表3 PONV发生率的广义估计方程Tab 3 Generalized estimation equation of PONV

2.2 两组患者术后不同时间恶心呕吐VAS评分比较

重复测量方差分析的球形检验显示，Mauchly’s W=0.863，P=0.017，采用Greenhouse-Geisser校正结果(见表4、图1)。研究组与对照组患者术后4～24、24～48和48～72 h的恶心呕吐VAS评分比较，差异有统计学意义，且研究组患者的评分显著低于对照组；F组间=10.369，P<0.01，说明两组患者整体恶心呕吐VAS评分的差异有统计学意义；F时间=85.353，说明研究组和对照组患者术后24 h VAS评分与术后4～24 h VAS评分的差异有统计学意义；同时结合图1，术后24～48 h，研究组和对照组患者的VAS评分均升高，显著高于术后4～24 h，然后开始降低，术后48～72 h两组患者的恶心呕吐VAS评分仍显著高于术后4～24 h，术后>72 h与术后4～24 h VAS评分的差异无统计学意义。

表4 两组患者术后不同时间恶心呕吐VAS评分比较分)Tab 4 Comparison of VAS scores of nausea and vomiting between two groups at different points after

图1 两组患者术后不同时间恶心呕吐VAS评分折线图Fig 1 VAS score line chart of nausea and vomiting between two groups at different points after surge

2.3 两组患者术后下地情况和不良反应发生情况比较

对照组62.50%的患者术后第1日可下地锻炼，研究组85.71%的患者术后第1日可下地锻炼，研究组术后第1日下地患者所占比例显著高于对照组，经χ2检验，差异有统计学意义(χ2=6.83，P=0.009),见表5。研究组患者发生不良反应3例，发生率为6.12%；对照组患者无不良反应发生；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P=0.242)。

表5 两组患者下地情况比较Tab 5 Comparison of the first time of postoperative activity between two groups

3 讨论

由于围手术期镇痛泵和术中麻醉药物的使用常会导致PONV的发生，尤其关节置换术患者的PONV发生率高达20%～83%，且不乏有患者主观感受PONV痛苦程度甚于术后疼痛，严重影响了患者术后早期功能康复以及患者对手术的满意度，因此，减轻TKA术患者的PONV已成为加速患者康复的重要组成部分[4,7-9]。

TDS给药后2～4 h可检测到循环血浆药物浓度，平均达峰时间为4 h，药物释放持续时间可长达72 h，可以阻断前庭核与中枢神经系统更高位中枢之间的胆碱能传递，阻断网状结构向呕吐中枢的胆碱能传递，并且可抑制胃肠道的蠕动与分泌，因而被用于预防晕动证所诱发的恶心呕吐，受此启发，有研究发现TDS也可被用于预防PONV。Apfel等[10]对TDS预防PONV的Meta分析结果显示，TDS在术后24 h内可有效降低PONV发生率，且不良反应发生率较低。Lee等[11]对38例即将进行开颅微血管减压术的患者贴敷TDS，发现术前贴敷TDS可有效预防PONV。Harnett等[12]对TDS对比昂丹司琼防治剖宫产术PONV的研究结果发现，TDS在药物释放持续时间和经济效益方面均优于昂丹司琼。Gan等[13]对620例全身麻醉下行腹腔镜手术或隆胸手术的患者进行随机双盲对比研究，发现与单纯服用昂丹司琼的患者比较，术前2 h贴敷TDS并且服用昂丹司琼的患者PONV发生率显著降低。目前，术中麻醉用药以及术后镇痛用药尤其是强阿片类药物芬太尼、盐酸羟考酮等的应用，虽然显著减轻了患者术后疼痛，但可提高前庭的敏感性，且直接兴奋位于延髓的呕吐相关化学感受器，因此阿片类药物的应用会显著增加患者PONV的发生概率[14-15]。本研究结果发现，TDS可明显降低TKA术患者的PONV发生率。

术后早期下床活动能够改善患者胃肠道蠕动以提高营养支持，提高肺活量以促进排痰，减少肺部并发症，有利于患者快速康复[16]。Labraca等[17]对306例初次行TKA术的患者进行研究，发现24 h内下床活动对恢复膝关节功能、步态的平衡与稳定起着至关重要的作用。Pearse等[18]的研究结果发现，早期下床活动可减少患者深静脉血栓形成，降低肺栓塞死亡风险。但临床观察中常有患者股四头肌恢复情况良好，但因恶心呕吐症状严重，患者仍畏惧下地活动[19-20]。相关研究结果显示，TDS会引起视力调节障碍、嗜睡、口干和头痛等不良反应，影响患者术后首次下床时间[6]。但在本研究中，两组患者术后首次下床时间相似，提示TDS的不良反应不影响患者术后早期下床进行康复锻炼。而且，研究组49例患者中仅有3例出现口干现象，中止给药后，口干现象明显缓解，不良反应发生率较低，考虑与样本量较小以及术后补液量有关。

综上所述，术前应用TDS对于预防TKA术患者的PONV具有正向作用，可有效减少PONV。TDS可避免对胃肠道的刺激，延长药物作用时间，应用及中止给药均较方便，且不良反应较少，安全性较高。但本研究中尚有一定的局限性，如样本量较少、疗效评价指标较少，今后应进一步扩大样本量深入研究。