糖尿病认识障碍状况及相关因素研究进展

赵伟伟，李剑波，周海平

随着社会经济的快速发展和人口老龄化严重，糖尿病发病率不断上升，对患者身心和家庭产生严重影响[1]。糖尿病属于胰岛素分泌异常所引起的代谢性疾病，发病率呈上升趋势[2]，且糖尿病肾病发病率高达40%[3]。有研究证明，糖尿病、糖尿病并发症和合并症会对大脑代谢、结构和功能产生影响，进而引发认知功能障碍，是认知功能障碍的独立危险因素之一，糖尿病患者比正常人更易发生认知障碍[4-6]。认知功能障碍是由于大脑认知区域受损导致记忆力、思维、理解力等方面下降，进而降低日常生活及交往能力，当认知障碍对生活造成严重影响，即为痴呆。认知功能障碍是由于人体多巴胺传递效率降低，影响额叶纹状体系统的注意力、记忆力、想象力等，进而导致认知功能障碍，一般症状为记忆力下降、学习能力衰退、注意力分散、运动协调力不足[7]。虽然目前关于糖尿病认知功能障碍的影响因素研究较多，但其发生机制尚不明确，普遍认为是多种因素共同作用的结果。并且治疗糖尿病认知障碍的药物较少。本文通过糖尿病并发症、糖代谢、胰岛素抵抗、药物使用、年龄等方面对糖尿病认知障碍做综述。

1 糖尿病认知障碍的发病因素

1.1 糖尿病合并症

1.1.1 高血压 糖尿病作为一种较常见的疾病，常常伴随诸多并发症，如高血压、高血脂、脑血栓、脑动脉硬化、心血管疾病等。高血压是糖尿病患者患心血管疾病的危险因素，其认知障碍发生的风险是无高血压患者的3.6倍[5]。甘旭光等[8]研究表明，同时患糖尿病和高血压患者更易造成认知障碍。另有研究表明，糖尿病伴高血压患者的认知能力比无高血压患者低，可能由于高血压导致的毛细血管病变或脑动脉粥样硬化，影响脑代谢、灌注，致使神经元细胞变性甚至死亡[9-10]。

1.1.2 高血脂 高血脂是糖尿病另一类较常见的并发症，由于糖尿病患者体内糖代谢紊乱，减少高密度脂蛋白量(highdensitylipoprotein，HDL)，HDL能清除体内多余胆固醇保护血管，而胆固醇的升高加剧β淀粉样蛋白(β-amyloidpeptide，Aβ)的生成、堆积，最终对神经系统产生损害，造成认知障碍[11]。

1.2 糖尿病并发症

1.2.1 糖尿病酮症酸中毒及高渗性糖尿病昏迷 常见的糖尿病并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷，两者严重影响糖尿病患者正常代谢，导致神经系统缺血、缺氧严重，使神经元发生不可逆损伤失去生物学功能，造成认知障碍，且认知功能障碍的风险随着出现酮症酸中毒次数的增多而加剧。

1.2.2 血流病变 2型糖尿病可造成大血管病变，引发脑动脉硬化、动脉钙化等，造成脑部缺血、缺氧及动力学改变，最终影响认知功能[10]。有研究指出，糖尿病伴认知障碍患者的最大颈动脉内膜中层厚度(intima-mediathickness，IMT)高于仅患糖尿病患者，表明脑动脉硬化能显著影响认知功能的正常发挥，且脑血流量随着动脉硬化程度加重不断减少，最终导致脑部严重缺血、缺氧，损伤认知功能[8]。肾病也是糖尿病常见并发症之一。有研究表明，糖尿病伴肾脏疾病患者的脑白质病变范围随着尿蛋白水平的升高而扩大，脑灰质不断减少，认知和反应能力不断降低[12]。视网膜病变导致外界对患者刺激量减少，可能是糖尿病伴视网膜患者认知能力下降的主要原因[13]。

1.3 糖代谢

高血糖会促进脑内晚期糖基化终产物(advancedglycationendproducts，AGEs)以及Aβ的生成，而AGEs对中枢神经具有很强的毒性，不仅能抑制神经传导，而且能使神经递质受体遭受破坏，导致血管内皮功能紊乱、脑微血管变窄及脑血流量减少，进而诱发认知障碍。此外，高血糖亦可能通过多元醇和己糖胺途径，促进氧化应激反应，损坏血管或直接作用于神经系统，引发神经退行性疾病[10]。长期高血糖使AGEs在血管壁不断堆积，进而影响内源一氧化氮的合成，削弱血管扩张功能，脑血流量的降低造成脑部认知区如海马、颞上回等功能障碍。高血糖亦可通过线粒体释放的细胞色素C的激活作用，使凋亡相关蛋白激活，促使神经元凋亡，进而引发认知障碍[1,8,14]。

使用降糖药物可能导致糖尿病患者体内胰岛素降解酶核酸变化，使血液循环的胰岛素水平升高，降低血糖，引发低血糖。由于大脑唯一能量来源是葡萄糖，当血糖水平较低时，大脑供能不足，可使大脑海马区神经元发生不可逆损伤，致使认知功能受损，严重危害生命[5]。长时间低血糖会降低患者对低血糖的敏感性，出现无症状低血糖，进而加速认知功能损伤。前瞻性研究发现，在2型糖尿病患者中，痴呆的风险随着低血糖发病次数增加不断升高，而Bauduceau[15]认为痴呆或轻度认知障碍患者由于不能正确应对低血糖，会使低血糖发病几率随着痴呆风险而升高。但也有研究表明低血糖和认知功能间无相关性[16]，可能是因为研究选取的民族、样本量和随访时间不同。

此外，有研究指出内皮细胞在血糖波动大的培养液中的凋亡率比恒定高糖培养液高，可能是血糖波动通过影响大脑局部血流，造成血管内皮损伤，加速粥样硬化进展，也可能是因为血糖波动使超氧化物大量产生，损伤神经元，降低认知能力[17]。

1.4 胰岛素抵抗

适量胰岛素不仅能保障神经元的生长和生存，也可调节脑组织葡萄糖代谢，对脑细胞的神经递质有重要作用。既往研究发现，在2型糖尿病患者和痴呆患者体内均存在胰岛素抵抗[18]，造成机体分泌大量胰岛素，严重影响胰岛素正常生物学功能。

Aβ是β淀粉样蛋白前体经加工而成，沉积于细胞基质的过量Aβ对神经具有很强的毒性作用，能破坏血脑屏障和微血管循环。有研究表明，2型糖尿病体内存在大量炎症因子，如白细胞介素6(interleukin-6)IL-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)能促进Aβ的沉积，进而导致微管相关蛋白(tau蛋白)严重磷酸化、脑部认知区受损[6]。胰岛素降解酶能同时作用于胰岛素和Aβ，而当发生胰岛素抵抗时，两者可能存在竞争关系，使得Aβ降解受限，造Aβ沉积，使得神经细胞过早凋亡并损坏神经突触传递功能，导致认知障碍[5,10]。正常情况下，胰岛素由丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶通路使糖原合酶激酶磷酸化失去活性，减少Aβ生成量，同时Aβ由细胞膜系统排出细胞，减少细胞内沉积，而胰岛素抵抗使信号传导异常，导致Aβ积增，危害神经系统导致认知障碍[10]。此外，胰岛素抵抗也能由上述通路促使tau蛋白磷酸化加重，使其形成神经纤维缠结，导致神经细胞退行性变化或凋亡，引发认知障碍。

在糖尿病伴痴呆患者体内存在的胰岛素受体使高血糖症代谢发生障碍，激活叉头转录因子(FOXO)和丝氨酸-苏氨酸激酶通路，增加活性氧自由基生成，并降低抗氧化酶的活性，而氧化作用使线粒体核酸和内质网功能发生障碍，使内质网堆积有毒脂质，影响神经元细胞的生存及正常功能的发挥，导致认知发生障碍;胰岛素抵抗通过使胰岛素受体表达降低，影响突触GluN2B和GluA1磷酸化水平，降低突触可塑性并损伤记忆。而且，胰岛素抵抗不仅能使胰岛素样生长因子水平下降，而且对脑源性神经营养因子表达水平也产生影响，致使认知发生障碍[14,19]。而当采取对抗胰岛素抵抗措施后，能有效改善2型糖尿病患者大脑海马体积的缩小[20]。

1.5 年龄

多项研究表明，年龄和认知能力具有明显相关性，是发生认知障碍的危险因素之一[21-22]。痴呆大多发生于67岁左右，每增加5岁，发病率增加1倍，年龄是老年2型糖尿病患者认知功能障碍的独立危险因素之一[4]。大脑神经随着年龄增长逐渐退化，老年痴呆人群的大脑经常同时出现血管性和神经退行性改变、损伤，而小血管疾病也可能是导致认知功能障碍或痴呆的潜在机制。随年龄增长，糖尿病患者发生痴呆风险显著高于无糖尿病患者，可能是因为随着年龄增长，糖尿病患者合并大血管及微血管病变的概率增加，而血管病变与认知功能障碍密切相关。

2 糖尿病认知障碍的药物治疗

2.1 二甲双胍

前提蛋白裂解酶1(BACE1)在阿尔茨海默病的发病过程中发挥着重要作用，是体内主要的β-分泌酶，能够特异性结合、催化淀粉样蛋白前体水解为Aβ。二甲双胍通过降低BACE1蛋白的表达水平，从而减少Aβ沉积，改进胰岛素抵抗，进而缓解糖尿病认知功能障碍，减少阿尔茨海默病的发生[23]。有研究认为，服用二甲双胍年限越长，患糖尿病认知功能障碍的几率越低[1，24]。

2.2 辛伐他汀

辛伐他汀作为他丁类药物之一，不仅能通过激活相关通路发挥免疫调节作用，而且能通过影响细胞氧化应激改善认知功能[25]，对阿尔兹海默症有明显疗效[26]。张和伟等[27]在研究辛伐他汀对糖尿病小鼠影响中指出，高糖刺激通过雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70S6K核糖体蛋白激酶(p70S6K)信号通路，加剧tau磷酸化，使用辛伐他汀治疗糖尿病大鼠后，海马组织神经元结构有所完善，且tau磷酸化得到缓解，说明辛伐他汀能够阻碍mTOR/p70S6K信号通路，发挥抗氧化作用。但也有人表明辛伐他汀能通过激活mTOR/p70S6K信号通路，缓解认知障碍[28]。有关辛伐他汀作用于认知障碍的机制尚不明确，有待进一步探讨。

3 展望

随着社会快速发展和人类生活方式的改变，2型糖尿病发病率呈逐年上升趋势，并向年轻化发展，而糖尿病常引起认知障碍，给患者日常生活带来不便。影响2型糖尿病认知障碍的因子众多，且发病机制不明确，有待进一步研究。为防止糖尿病致认知障碍的发生，不仅要合理健康饮食，还应加强锻炼，持有积极心态。