冠状动脉非阻塞性心肌梗死的病因及预后研究进展

张依曼，黄宝涛，时瑞娟，陈茂

冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）是指临床确诊为急性心肌梗死（AMI），但冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄程度＜50%的临床综合征，且排除其他可具有AMI表现的临床疾病，如肺栓塞等。MINOCA是在75年前通过尸检首次发现的［1］，随着冠状动脉造影技术的诞生，这一临床综合征逐渐受到关注。最初，其被称为冠状动脉正常的心肌梗死（MINC或MINCA）。2013年，BELTRAME等［2］首次提出MINOCA一词，涵盖了冠状动脉狭窄程度＜50%的所有AMI的情况。2016年，欧洲心脏病学会（ESC）首次发表了关于MINOCA的国际性工作意见书［3］。2018年公布的第四版心肌梗死全球统一定义中新增了MINOCA相关章节［4］。2019年美国心脏病协会（AHA）发表了关于MINOCA的科学声明［5］，对其流行病学、病因、诊断、治疗和预后进行了详细的阐述，为MINOCA患者的诊断、评估及管理提供了临床实用性指导。

据不完全统计，MINOCA占所有AMI的5%～25%［6］。由于近几年AMI的定义发生了一定变化，使得MINOCA的病因分类也随之有所不同，并且受不同病因的影响，MINOCA患者的预后情况目前尚无定论。本文对近年来MINOCA相关病因及预后研究进行总结阐述，以期增强临床医务工作者对该疾病的认识，积极探索其潜在病因，针对性治疗，改善患者预后，并为今后的临床研究提供参考方向。

本文创新点及价值：

冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）近年来在临床中逐渐引起关注，是目前临床研究热点，但其病因分类及预后情况尚无定论。本文根据最新的全球心肌梗死定义对MINOCA的病因进行了归纳总结，发现心肌炎、应激性心肌病等无心肌缺血机制参与的导致心肌损伤的原因不属于MINOCA的病因。并且通过对MINOCA相关预后研究的分析，认为MINOCA的短期预后可能优于冠状动脉阻塞性心肌梗死，但其中长期预后并不优于冠状动脉阻塞性心肌梗死，由此可见，MINOCA的预后不容乐观，建议临床医务工作者，对于诊断为MINOCA的患者应积极搜寻其潜在病因，给予针对性治疗以改善患者预后。另外，通过对以往研究的总结发现，目前缺乏比较不同病因的MINOCA患者的预后研究，希望未来能够开展更多关于MINOCA不同病因对预后影响的研究，对患者进行危险分层，从而为改善患者预后指出更多的方向。

1 病因

结合最新的心肌梗死全球统一定义，对MINOCA的病因进行归纳分类，可分为冠状动脉粥样硬化相关的病因、冠状动脉非粥样硬化性病变相关的病因和非冠状动脉相关的病因。

1.1 与冠状动脉粥样硬化相关的病因 冠状动脉粥样硬化斑块破损是MINOCA的常见病因，包括斑块破裂、斑块侵蚀以及钙化结节。其中，斑块破裂约占75%［7］。MINOCA患者的冠状动脉粥样硬化斑块常是正性重构的偏心斑块，具有易损斑块的特征，即有巨大的脂质池和薄纤维帽［8］。斑块破裂可引发血栓形成，导致冠状动脉管腔完全或部分阻塞，而后出现自发性纤溶，从而造成MINOCA的发生。冠状动脉造影表现为冠状动脉管腔未见明显阻塞，但可见模糊或小的充盈缺损。一项Meta分析结果显示，年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、薄帽纤维粥样斑块均为急性冠脉综合征患者斑块破裂的预测因子［9］。斑块侵蚀的机制目前尚不清楚，通常由内皮损伤所致，可能与内皮细胞的凋亡、高浓度的透明质酸、CD44受体的表达增加以及内皮细胞与潜在的细胞外基质失去连接有关［8，10］。斑块侵蚀在女性、吸烟者、单支血管病变患者及不具有传统心血管疾病危险因素的年轻患者中较常见［10］。此外，YAMAMOTO等［11］的研究显示年轻患者、心肌前壁缺血、无糖尿病、肾功能正常、较高的血红蛋白水平可能是急性冠脉综合征患者斑块侵蚀的预测因子。钙化结节根据光学相干断层成像（OCT）标准，表现为突出于管腔内边界模糊的低信号区域，是引起斑块破损不常见的原因，LEE等［12］的研究发现，急性冠脉综合征患者中钙化结节的检出率约为4%，多见于右冠状动脉开口及中段，且存在钙化结节患者的年龄较无钙化结节患者高。

针对以上情况，建议通过冠状动脉内成像来确诊，即应用OCT或者血管内超声（IVUS）。在OULDZEIN等［13］研究的68例MINOCA患者中，通过IVUS发现37%的患者存在斑块破裂。OCT较IVUS具有更好的分辨率，可以区分斑块破裂和斑块侵蚀，是目前判断冠状动脉粥样硬化斑块病变性质的重要方法。在一项小样本前瞻性研究中［14］，使用OCT发现24%的MINOCA患者存在斑块破损，且斑块破损与吸烟和更严重的最大冠状动脉狭窄程度有关，分析该研究斑块破损检出率低的原因可能与样本量小、未能在所有患者中进行三支冠状动脉的OCT成像有关；另外，该项研究结合磁共振成像技术展示了OCT在明确MINOCA患者动脉粥样硬化病因方面的价值。

在治疗方面，建议此类MINOCA患者根据AMI指南进行心脏保护治疗。由于其发病机制与冠状动脉阻塞性心肌梗死（MI-CAD）相似，因此抗血小板药物及他汀类药物可能对患者的预后有一定益处［7］。其中，斑块破裂和斑块侵蚀的治疗相同，且对于此类患者不推荐常规进行支架植入。一项小样本研究显示，单独使用双联抗血小板药物治疗MINOCA患者，1年的血运重建率为5.7%［15］。

1.2 与冠状动脉非粥样硬化性病变相关的病因

1.2.1 冠状动脉痉挛（CAS） CAS是指心外膜冠状动脉的收缩（即直径减小＞90%）导致心肌血流量减少，可能是药物或毒素（如可卡因、氟尿嘧啶）引起血管平滑肌的高反应性所致，也可能是由于冠状动脉收缩舒张功能紊乱。最近，MONTONE等［16］的研究报道，在MINOCA患者中有46.2%的患者痉挛激发试验为阳性，其中有30%的MINOCA患者为心外膜CAS，且相比于痉挛激发试验阴性的MINOCA患者，痉挛激发试验阳性患者的预后较差。CAS的诊断主要依靠乙酰胆碱或麦角新碱进行痉挛激发试验。有研究显示，CAS与心肌桥（MB）的存在有关，MB可提示CAS的部位，有助于寻找MINOCA的病因［17］。对于此类患者的治疗，在二级预防的基础上，还包括硝酸酯类药物和钙离子拮抗剂，其中硝酸酯类药物可迅速缓解症状，钙离子拮抗剂可预防冠状动脉痉挛性心绞痛患者心脏事件的发生。

1.2.2 冠状动脉微血管功能障碍（CMD） CMD的原因有平滑肌细胞功能障碍、血管重塑、血管分布疏密、管腔梗阻、炎症和内皮功能障碍等［18］，可能参与MINOCA的发病机制，在女性中更常见，可能与女性较小的体型和心肌质量有关，也与女性冠状动脉的直径较小、管壁较薄、血管曲度较大有关，而激素在其中亦发挥着重要作用［19］。CMD包括冠状动脉微血管痉挛、微血管性心绞痛、冠状动脉慢血流现象、X综合征等。冠状动脉微血管痉挛是CMD中的重要方面，且不易在冠脉造影中显示，仅可通过痉挛激发试验时心电图的改变及患者的症状进行间接诊断。PIROZZOLO等［20］的研究发现在MINOCA患者中有31%的患者存在微血管痉挛，微血管痉挛可能是导致心肌损伤的原因之一。微血管性心绞痛是指具有缺血性心前区不适、非阻塞性冠状动脉及冠状动脉血流受损的患者，其中有30%～50%的患者存在CMD［21］，但MINOCA不同于非阻塞性冠状动脉疾病所造成的心肌缺血，后者发生于病情稳定的患者而不是心肌梗死的患者。而CMD可能是缺血的原因，也可能是某一缺血或非缺血原因造成的后果。因此，需要进一步的研究来证实CMD在MINOCA中所扮演的角色。

1.2.3 冠状动脉栓塞或血栓形成 多数研究认为该原因导致MINOCA的机制是原位血栓形成后溶解，从而冠状动脉造影表现正常［5］。而导致冠状动脉栓塞或血栓形成的潜在原因包括非高凝状态和高凝状态。非高凝状态通常指继发于斑块破损或CAS的冠状动脉血栓形成，以及心房颤动、心脏瓣膜病等血栓形成高风险的情况。而高凝状态的原发病大多为血液系统疾病，比如先天性易栓症、血栓性血小板减少性紫癜、抗磷脂抗体综合征（APS）等。遗传性血栓形成倾向包括Ⅴ因子莱顿、凝血酶原基因突变以及蛋白C和蛋白S缺陷等均与MINOCA发生有关［22］。抗磷脂抗体也已被证实在动脉血栓形成中的病理生理学作用［23］。一项系统评价共纳入378例MINOCA患者，发现其中14%的患者存在易栓症［24］。近期另一项84例MINOCA患者的队列研究显示，33.3%的患者患有先天性易栓症或APS，其患病率高于一般人群，建议应常规对MINOCA患者进行易栓症筛查［24］。经胸或经食管超声心动图是心源性血栓的重要检查方法。对于该类患者的治疗，主要为抗凝、抗血小板聚集及基础疾病的治疗，是否需要终身抗凝或抗血小板治疗尚无定论。

1.2.4 自发性冠状动脉夹层（SCAD） 虽然SCAD是一种相对少见的导致MINOCA的病因，但在年龄＜50岁的女性中却是AMI常见的原因，多发生在围生期，尤其是产后早期。据不完全统计，年轻女性（年龄＜50岁）中多达三分之一的急性冠脉综合征可能是SCAD引起的［25］。SCAD中冠脉血流障碍形成的原因是冠状动脉壁内血肿形成并扩大突入冠状动脉腔内，使得管腔狭窄。其可以发生于单支或多支冠状动脉，但确切机制尚不完全清楚，目前提出的发病机制有两种：一是动脉内膜撕裂，出血进入中膜，假腔压迫真腔；二是血管滋养管自发性破裂，出血进入动脉壁［26］。SAW等［27］的研究显示SCAD与冠状动脉肌纤维发育不良有关，据报道SCAD中肌纤维发育不良的发生率为31%［28］。SCALONE等［6］则认为其发生亦与激素、妊娠及分娩导致的血管内中膜成分改变有关。一项多中心观察性研究报道了SCAD其他少见的诱发因素，包括积极的激素治疗（10%）、多次妊娠〔≥5次（8.9%）〕及多胎产〔≥4个（8.5%）〕［28］。此外，系统性炎性疾病及遗传性结缔组织疾病也可能与SCAD的发生有关［28-29］。冠状动脉造影是诊断SCAD的金标准，同时结合血管内成像如IVUS或OCT可提供冠状动脉病变部位更详细的形态学信息。在大多数情况下，发生SCAD的冠状动脉段可自行愈合，而血运重建与高并发症相关，如夹层和壁内血肿的扩大。因此，在急性期，通常避免使用经皮冠状动脉介入治疗，但除外血流动力学不稳定或ST段抬高性心肌梗死（STEMI）且冠状动脉完全闭塞的情况。NISHIGUCHI等［30］的研究显示，OCT引导下的经皮冠状动脉介入治疗SCAD的结局是良好的，可能成为SCAD伴进行性心肌梗死患者的一种治疗选择。在药物治疗方面，相关研究显示，接受β-受体阻滞剂的SCAD患者复发率及不良事件发生率更低［31-32］，但目前抗凝剂及双联抗血小板的使用仍存在争议，其他心脏保护药物应根据患者的危险因素而个体化使用。

1.2.5 MB 通常冠状动脉主干位于心外膜表面，但在一些情况下，冠状动脉的有些长度与深度不一的节段浸入心肌，覆盖这些节段的心肌被称为MB。其发生率平均为25%，大多数（70%～98%）累及左前降支［33］，可以通过冠状动脉造影明确诊断。MB的患者可表现为急性冠脉综合征，其原因可能与MB存在所致的相关并发症（如冠脉痉挛、血栓形成和冠脉夹层）有关。目前尚无明确证据表明其与MINOCA有直接关系，但在不明原因的MINOCA时仍需将其考虑在内。对于仅有临床症状而无客观缺血征象的MB，一般不需处理；对于存在客观缺血征象的MB，可给予β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂［34］；其他治疗方法包括支架置入术、微创冠状动脉旁路移植术、肌切开术，临床上极少使用。

1.3 非冠状动脉相关的病因 在第四版心肌梗死全球统一定义中，2型心肌梗死是指与冠状动脉粥样硬化和血栓形成无关的心肌需供氧失衡所致的心肌梗死，除了上文中提及的CAS、CMD、SCAD等之外，还有导致心肌供氧减少的疾病（如严重贫血、缓慢性心律失常、呼吸衰竭、低血压/休克等）和耗氧增加的疾病（如严重高血压、持续快速性心律失常等）［4］。因此，心肌需供氧失衡也是MINOCA的病因之一，这类患者的管理主要为治疗潜在疾病和纠正可逆因素。

2 诊断流程

心肌肌钙蛋白升高超过参考值上限的99%，并伴有心肌缺血的表现，冠状动脉狭窄病变＜50%时，首先根据初步临床资料排除肺栓塞、败血症、心肌挫伤及其他非心肌损伤性的肌钙蛋白升高的情况；然后，通过心脏增强磁共振成像及左心室造影，排除心肌炎、应激性心肌病及其他心肌病后，可诊断为MINOCA；最后，通过冠状动脉造影、血管内成像（IVUS或OCT）、冠状动脉功能评价（痉挛激发试验等）、心电图及其他临床资料进行病因诊断。具体流程如图1。

3 预后

MINOCA患者的相关预后研究结论不一，考虑可能与不同研究纳入人群不同有关，MINOCA患者病因各异，则导致预后也存在一定差异。总体来说，MINOCA患者的预后并不乐观。WILLIAMS等［35］及ANDERSSON等［36］的研究均显示MINOCA患者与无冠状动脉疾病的人群相比预后较差，且MINOCA患者主要死亡原因为非心血管原因。

3.1 院内及短期预后 BAINEY等［37］的研究显示MINOCA患者的院内死亡率为0.8%，低于MICAD。SMILOWITZ等［38］的研究亦表示MINOCA患者的院内死亡率为1.1%，低于MI-CAD。而苏斌杰等［39］的研究结果显示，MINOCA患者与MI-CAD患者相比，院内心血管死亡、全因死亡、恶性心律失常发生率及靶病变血运重建率无显著差异，但MINOCA患者院内发生心力衰竭较少见。上述差异可能来源于以下几个方面：（1）样本量大小和研究类型：BAINEY等［37］和SMILOWITZ等［38］的研究样本量分别为35 928例和322 523例，均为多中心研究，而苏斌杰等［39］研究的样本量为1 520例，为单中心研究；（2）MINOCA的病因：从理论上讲，病因从根本上影响患者的预后，但上述研究中均未分析MINOCA患者的潜在病因，且不同病因MONICA患者的预后差异目前仍不知晓；（3）纳入患者的年龄：苏斌杰等［39］的研究排除了年龄小于18岁的患者，SMILOWITZ等［38］的研究显示年龄越大的MINOCA患者院内死亡率越高，因此这也可能是导致差异的原因。另有一些研究对MINOCA患者和MI-CAD患者1个月时的预后进行了比较。如SAFDAR等［40］的研究纳入18～55岁的年轻患者进行分析，则发现MINOCA与MI-CAD患者1个月时的死亡率无差异。ANDERSSON等［36］的研究仅纳入STEMI患者，分析结果为MINOCA患者1个月时的死亡率低于MI-CAD患者。由此可以看出，MINOCA患者的院内及短期预后可能优于MICAD患者。

图1 MINOCA诊断流程Figure 1 The diagnostic algorithm for MINOCA

3.2 中长期预后 近年来的研究显示，MINOCA患者1年全因死亡率为4.7%［22］，5年全因死亡率为10.9%［37］。2019年一项纳入 16 849例 MINOCA 患者的多中心队列研究结果显示，20%的患者在1年内发生心血管不良事件［41］。与此研究结论相似的另一项对9 466例患者随访4.1年的研究发现，主要心血管事件发生率为23.9%［42］。另外，CHOO等［43］的研究纳入13 104例AMI患者，比较MINOCA患者与MI-CAD患者的预后，结果发现两者2年全因死亡率、心血管死亡率、非心血管死亡率、再发心肌梗死率相比无统计学差异，这显示MINOCA患者的中长期预后并不优于MI-CAD患者。因此，早期识别不良预后的高危患者极其重要，相关研究结果显示，入院时C反应蛋白升高、老龄、糖尿病史、高血压史、吸烟史、心肌梗死史、卒中史、外周血管疾病史、慢性阻塞性肺疾病史、低左心室射血分数、低总胆固醇、高肌酐、高敏心肌肌钙蛋白T均为MINOCA患者不良预后的独立危险因素［44-46］。

4 总结

综上所述，MINOCA是一种复杂的、病因各异的临床综合征，预后情况不容乐观，因此寻找病因及针对性的制定治疗方案以改善患者的预后显得尤为重要。但是，目前在临床上对MINOCA患者病因的探索并不深入，且缺乏不同病因的MINOCA患者预后的比较研究。因此，应该引起临床医生对该部分患者的重视，在今后的工作中，依据相关诊疗意见书完善MINOCA的病因鉴别诊断，开展更多不同病因MINOCA患者的诊疗方案及预后比较的研究，为改善患者预后提供一定的帮助。

作者贡献:张依曼进行文章的构思与设计；张依曼、时瑞娟撰写论文；黄宝涛进行论文的修订；陈茂负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

本文以“心肌梗死”“心梗”“正常冠状动脉”“非阻塞”为中文关键词，以“myocardial infarction”“normal coronary arteries”“non obstructive”为英文关键词，检索PubMed、万方数据知识服务平台、中国知网等数据库，检索时限为建库至2020年3月，共检索出1 869篇文献，并手工检索纳入文献的参考文献。文献纳入标准:（1）研究对象为冠状动脉非阻塞性心肌梗死患者；（2）研究内容为病因或预后方面；（3）语种为中文或英文。排除标准:（1）报道信息太少无法利用和提取数据；（2）不能获取全文。