运动改善肌少症的免疫机制研究进展

邓玉洁，李维辛

(1.兰州大学 第一临床医学院，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学第一医院 老年病二科，甘肃 兰州 730000)

衰老与各种非传染性疾病的发展有关，其中一些最严重的健康恶化发生在肌肉骨骼系统。与年龄相关的骨骼肌质量的丢失非常普遍，肌少症(sarcopenia)将不可避免地随着人口的增长和老龄化的增加而增加。随着时间的推移，肌肉丢失的一个主要因素是免疫系统功能的改变[1]。运动训练可以作为一种对策；然而，运动通过免疫系统改善肌少症的机制相对未知。本文将概述：1)肌少症的免疫病理特点；2)急性运动及慢性运动对免疫系统及肌少症的影响；3)该领域未来的研究方向。

1 肌少症的免疫系统特点

肌少症是一种以骨骼肌质量和力量的进行性和全身性丧失为特征的综合征，并有可能导致身体残疾、生存质量差和死亡等不良后果。目前对于肌少症病理生理的研究普遍认为，肌肉质量和力量丧失的一个主要因素是免疫系统功能的改变，称为“炎性改变(inflammaging)”[1]，这是一种低水平的慢性炎性反应，存在于衰老状态及多种疾病中。

这种随年龄的增长而增加的低级别的慢性全身促炎状态，其特点是促炎细胞因子的增加(通常是年轻个体的2～4倍)[2]，如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及组织坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)；以及血清抗炎因子的减少，如白介素-10(interleukin-10，IL-10)及白介素-1受体抑制剂(interleukin 1 receptor antagonist，IL-1RA)。同时，缺乏运动和久坐等生活方式导致内脏脂肪的积累，伴随促炎免疫细胞的脂肪组织浸润，脂肪因子的释放增加，形成低级别全身炎性反应状态[3]。有研究证明肌少症和慢性炎性细胞因子成分之间有多种关联，尽管因果关系的证据仍有待证实。

1.1 IL-6、IL-15及TNF-α

IL-6由肌肉产生，被称为“肌素”，在肌少症中的角色复杂。通常认为，衰老伴随的全身促炎状态使IL-6增加，它的升高与泛素蛋白及其mRNA、E3连接酶蛋白及其mRNA和蛋白酶体活性[4]的增加有关，可通过泛素蛋白酶体肌肉降解途径发挥作用。另外，IL-6可诱导胰岛素抵抗，抑制肌肉合成。随年龄增长，IL-6及TNF-α可以诱导1β-羟基类固醇脱氢酶1激活，该酶可诱导肌肉和骨骼中的非活性皮质醇活化为有分解作用的激素[5]，间接影响肌肉代谢。IL-15是另一种肌素，在衰老肌肉组织中表达减少，可能是因为骨骼肌细胞内的腺苷酸活化蛋白激酶的活性随年龄的增长而下降。

1.2 IL-10

IL-10是一种抗炎细胞因子，在人体循环中随着年龄的增长而下降。与野生型小鼠相比，IL-10纯合子敲除小鼠的发育提供了一个有趣且信息丰富的肌少症和衰弱模型，即随着年龄增长，其肌肉力量下降，损伤后肌肉生长和再生能力也有所下降[6]。然而，目前关于IL-10与人体虚弱或肌少症之间关系的报道较少。

2 不同运动方式的抗炎作用

运动对肌少症的改善在某种程度上可以归因于定期运动的抗炎作用。炎性标志物在包括减少能量摄入和增加体力活动在内的长期行为改变后减少[7]。另外，在肌肉收缩时由肌肉纤维产生、表达和释放并发挥旁分泌或内分泌作用的 “肌素”，可能发挥直接的抗炎作用或刺激抗炎成分的产生，并影响脂肪代谢，从而产生间接的抗炎作用。以下从急性运动和慢性运动两方面概述运动预防及改善肌少症的免疫机制。

2.1 急性运动

静息状态下，循环中大约30%的IL-6来自脂肪组织，其他来源包括白细胞(主要是单核细胞)、大脑和肝脏。在充分负荷的运动过程中及之后，活跃的骨骼肌显著增加细胞和循环中的IL-6水平。经过长时间的运动(超过2.5 h)，IL-6水平可增加100倍以上，在较短时间的运动中，IL-6水平的增加较为缓慢。使用时间相对较短的间歇性锻炼方案也可以注意到这种情况[8]。随着运动时间的延长，血浆IL-6浓度呈指数增长，其合成和释放的主要刺激可能是肌糖原含量的下降。实验表明，急性运动后乳酸依赖性蛋白酶的活性也与IL-6的释放紧密相关[9]。

运动期间循环中短暂的IL-6升高似乎是引起抗炎细胞因子IL-10和IL-1RA循环水平随后升高的原因，还刺激肾上腺激素的释放。静脉滴注IL-6可以模拟运动的急性抗炎作用，无论是血浆IL-10、IL-1RA、皮质醇的升高，还是抑制内毒素刺激的肿瘤坏死因子水平的升高，都证明了这一点。IL-1RA主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，抑制IL-1受体拮抗剂的促炎作用。IL-10主要由TReg细胞产生，也由TH2细胞、TH1细胞、TH17细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cells，DCs)、B细胞和CD8+T细胞产生，主要功能是减少获得性免疫反应和最小化炎性组织损伤。具体来说，IL-10可以下调主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子，细胞间黏附分子1(intercel-lular cell adhesion molecule-1，ICAM1)和抗原递呈细胞的共刺激分子CD80和CD86的表达，也有研究证明可以促进表达低水平MHC Ⅱ、CD80和CD86的DCs的分化[10]。此外，IL-10减少或完全抑制几种促炎细胞因子和其他可溶性介质的表达，从而进一步削弱效应T细胞维持炎性反应的能力[10-11]。此外，IL-10增加胰岛素敏感性，保护骨骼肌免受肥胖相关巨噬细胞浸润、炎性细胞因子增加以及这些炎性细胞因子对胰岛素信号传导和葡萄糖代谢的有害影响。因此，IL-10是抗炎状态的有力促进剂。

除IL-6增加皮质醇的分泌之外，急性运动过程中，增加的交感神经活动会刺激肾上腺髓质的儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，而促肾上腺皮质激素会在几分钟内刺激肾上腺皮质的皮质醇分泌。这些激素反应通常先于循环中细胞因子浓度的升高，血浆皮质醇和肾上腺素水平的升高程度与运动的强度和持续时间有关。众所周知，皮质醇具有强大的抗炎作用，儿茶酚胺可以下调免疫细胞脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)诱导的细胞因子(包括TNF和IL-1杀伤因子)的产生。

急性运动对中性粒细胞计数有深远的影响，可能是由儿茶酚胺以及生长激素和皮质醇的激活介导的。对久坐不动成年人进行10周小剂量高强度间歇训练或中强度连续训练后，循环中性粒细胞数量和吞噬作明显改善[12]。在另一组对患有糖尿病的老年人进行10周的小剂量高强度间歇运动的实验中[13]，参与运动之前，老年参与者的中性粒细胞趋化性、吞噬作用及线粒体活性明显低于年轻对照组的参与者；训练后，趋化性、吞噬作用和受刺激的活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，与年轻对照组中观察到的水平相似，证实可以使用10周的小剂量高强度间歇运动训练来改善中性粒细胞功能。根据大量的研究，在运动过程中被招募到循环中的中性粒细胞可能负责控制运动后血浆中氧化应激水平的升高。运动引起的中性粒细胞和血小板的低黏附可能是预防血管疾病和炎性疾病的一个重要因素[14]。

Toll样受体(toll-like receptors，TLR)是高度保守的跨膜蛋白，在检测微生物病原体和识别组织损伤后释放的内源性危险信号(如热休克蛋白)中发挥重要作用。TLR信号的激活导致促炎细胞因子的表达和分泌增加，因此在介导炎性反应中发挥重要作用[15]。运动活跃和不活跃受试者之间的横断面比较表明，在体外，活跃个体的血液单核细胞的炎性反应降低[1]。这些单核细胞也降低了细胞表面蛋白和mRNA水平上TLR4的表达，这与炎性细胞因子的产生减少有关。多项研究显示长期耐力运动后TLR2和TLR4明显下调。这种细胞表面TLRs表达的减少是由于TLR基因表达的下调，还是由于TLRs从细胞表面脱落，或是由于细胞的重新内化，尚不清楚。但以上证据表明，急性运动可导致TLR表达下调和随后的炎性信号级联反应。

另外，在急性运动期间，生长激素、催乳素、热休克蛋白和其他具有免疫调节作用的因子的循环水平显著升高，这些因子通过影响白细胞的流动和功能而产生免疫调节作用。因此，这些分子也可能有助于运动的抗炎作用。

2.2 慢性运动

慢性运动训练减少炎性反应的主要机制之一是通过减少脂肪量(特别是内脏脂肪量)。脂肪组织的扩张导致促炎脂肪因子的增加，如TNF、瘦素(leptin)、视黄醇结合蛋白4、脂蛋白-2、IL-6、IL-18、CC-趋化因子配体2 (chemokine ligand 2，CCL2；也被称为monocyte chemoattractant protein-1，MCP1)、CXC-趋化因子配体5和血管生成素样蛋白2。与之相反，抗炎细胞因子减少。这导致了持续性的低水平的慢性炎性反应发展。试验表明，有规律的运动可导致循环脂联素水平升高和循环促炎脂肪因子水平减低，包括IL-6、TNF、视黄醇结合蛋白和leptin[16]。

IL-15是肌素的一种，在人类骨骼肌中表达，并作为肌肉生长中的合成代谢因子，独立或与IGF-1协同诱导肌球蛋白重链合成。此外，IL-15影响构成骨骼肌的其他细胞类型，如成纤维脂肪祖细胞(fibro-adipogenic progenitors，FAPs)。IL-15刺激FAPs增殖，同时抑制FAPs向脂肪细胞分化，从而促进肌肉再生[17]。除了其在体内外对骨骼肌的合成代谢作用外，IL-15也在脂质代谢中发挥调节作用[18]。因此，IL-15参与了肌肉-脂肪的交叉对话。如前文所诉，IL-15在老龄化肌肉中表达下降。研究表明，运动诱导抗氧化剂(α-硫辛酸，维生素C和E)促进IL-15的表达[19]，提示定期训练可能导致IL-15在肌肉中积累。

另外，肌肉收缩或发生肌肉损伤时，肌肉组织中激活的巨噬细胞释放趋化因子，吸引其他白细胞如中性粒细胞到肌肉损伤区域。中性粒细胞的主要功能是创造一个促炎环境，在这个环境中，促炎细胞因子如IFN-γ和TNF-α占主导地位，并通过外渗吸引更多的巨噬细胞从体循环移动到组织内部。这些巨噬细胞被命名为M1型。M1型巨噬细胞被称为促炎表型，而M2型巨噬细胞参与创造抗炎环境，并参与肌肉再生。炎性的脂肪组织与M1型巨噬细胞的优先招募和脂肪组织巨噬细胞表型转向M1表型[20]相关。因此，与慢性运动训练相关的脂肪组织炎性减弱状态可能是通过抑制巨噬细胞浸润和加速从M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的转换而发生的。尽管对人类的研究较少，在喂食高脂肪食物诱发肥胖的小鼠中进行的一项研究提供了一些证据，证明长期运动训练可诱导脂肪组织中M1巨噬细胞表型向M2表型转变，并抑制M1巨噬细胞向脂肪组织浸润[21]。这一过程同时伴有抗炎细胞因子IL-10的增加，参与损伤后的肌肉再生[22]。

3 问题与展望

运动可通过抗炎作用改善及预防肌少症，急性运动主要诱导免疫因子及皮质醇造成抗炎环境，而慢性运动可能通过减少内脏脂肪量抑制炎性反应。但是，关于运动的类型、方式、强度和频率对免疫系统和肌肉的影响，以及免疫系统反应在长期规律运动的状态下会保持、减弱或是更强，国内外研究较少，仍需进行进一步研究，从而为老年患者制定更合理的运动方案。