甲状腺功能亢进性激素紊乱及其治疗研究进展

欧芯妤，陈姿任，张奕纯，何胜杰 综述，陈佳鑫，陈 苗，汪 鹏 审校

(1.广州医科大学第三临床学院，广东 广州 511436；2.广州医科大学基础医学院，广东 广州 511436)

甲状腺功能亢进症(甲亢)是一种常见的激素依赖性内分泌疾病，以甲状腺分泌的三碘甲腺原氨酸、甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平明显升高为主要表现。流行病学调查表明，甲亢的全球总发病率为0.2%～1.3%，且随年龄增加发病率逐渐上升[1]。甲亢可以通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT轴)、下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)、生长激素-胰岛素样生长因子-1轴(GH-IGF-1轴)、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)、胰岛素等相关激素分泌导致机体各种激素紊乱而致病。现将甲亢对多种激素的影响机制及相关治疗综述如下，旨在为今后甲亢引起的激素紊乱的研究提供新思路。

1 甲亢对HPG轴的影响及其治疗

1.1甲亢对男性HPG轴的影响

1.1.1正常男性HPG轴激素水平及甲亢对其的影响 正常男性HPG轴调节机制见图1。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)作用于垂体，刺激垂体产生卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)。其中，FSH作用于曲精小管，促进精子生成。LH作用于间质细胞，使其分泌睾酮，睾酮可在一定条件下促进雌二醇(E2)分泌。此外，LH与睾酮还可促进精子的产生，E2也与精子的生成和凋亡相关。E2反过来可抑制睾酮分泌，同时，负反馈作用于垂体与下丘脑，分别抑制FSH、LH、GnRH的产生，进而抑制精子的生成。男性甲亢患者血清睾酮、E2高于正常水平[2]。甲亢患者TH水平升高可促进胆固醇降解为类固醇，进而在肾上腺合成睾酮，使睾酮水平升高，同时，TH会加速肝脏对性激素结合蛋白的合成和分泌，性激素结合蛋白与游离睾酮结合会降低其降解速率，同时，改变其原有生理活性[3]，从而影响生精过程。睾酮水平在正反馈作用下可促进E2的分泌。E2/睾酮比值升高是男性甲亢患者出现性功能异常的主要原因[4]。睾酮分泌过度可导致男性发生性早熟、肾上腺疾病及一系列睾丸疾病。当机体失代偿时过高的E2水平会诱导肥大细胞吞噬间质细胞，并最终导致睾酮合成减少，进而使男性精子生成减少[3]。此外，E2分泌过多还会导致勃起功能障碍[3，5]。还有研究表明，甲亢会引起精液质与量的异常[6]。总之，对于男性，甲亢主要影响睾酮及E2，进而影响男性生殖系统，引起睾丸疾病，同时，还可使精子数量及质量发生变化。

图1 男性HPG轴调节机制

1.1.2男性甲亢性性激素紊乱的治疗 男性E2水平高时常注射芳香化酶抑制剂，在治疗期间需定期进行激素检查。性腺对放射性具有较高的敏感性，且放射性物质对男性的影响高于女性。目前，有数据显示，131碘对睾丸组织有毒并诱导细胞凋亡，从而破坏其组织学结构。在放射碘治疗前给予氨磷汀可以使睾丸具有功能和组织病理学保护，并且对精子参数也具有保护作用[7]。此外，随着甲亢治疗的好转，HPG轴功能逐步恢复正常。

1.2甲亢对女性HPG轴的影响及其治疗

1.2.1正常女性HPG轴激素水平及甲亢对其的影响 正常女性HPG轴调节机制见图2。下丘脑分泌GnRH作用于垂体，刺激其产生催乳素(PRL)、LH和FSH，三者均可作用于卵巢，促进卵巢排卵及分泌E2和睾酮。此外，E2对排卵也具有促进作用。有研究表明，过量的PRL可抑制LH、E2的生成，进而抑制卵巢分泌和排卵功能[8]。睾酮也可通过负反馈作用于垂体与下丘脑，作用于垂体时抑制PRL、LH、FSH的生成，作用于下丘脑则抑制GnRH的生成，进而影响卵巢分泌和排卵功能。女性甲亢患者与健康女性比较，LH分泌增加，进而促进雌激素分泌，使子宫内膜对雌激素反应增强而增生，可导致月经频次及经量增多、周期缩短，甚至发生功能失调的子宫出血[9]。随着病程进展，血液中增多的TH会增强垂体释放的FSH、LH对下丘脑释放的GnRH的反应性，并增加FSH、LH的基础浓度，导致子宫内膜退化、萎缩，从而引起月经频次及经量减少，甚至闭经。在甲亢后期因为HPT轴持续受到高水平TH的影响，下丘脑、垂体本身会发生一系列动态变化，使血中游离睾酮数量增加，负反馈影响下丘脑、垂体性激素释放减少，导致LH数量减少，进而影响排卵[8-9]。同时，甲亢患者PRL过度分泌，除可以引起异常泌乳外，还会影响雌激素的正反馈调节，进而抑制下丘脑促性腺激素的合成与分泌，导致LH分泌降低，卵巢对促性腺激素的敏感性降低，进而使卵泡发育受到抑制，另外下丘脑促性腺激素的合成与分泌受到抑制也会引起FSH、E2合成受到抑制，使女性患者出现雌激素缺乏症状，也影响正常排卵，导致月经失调和不孕不育[8]。由此可见，对于女性，甲亢主要影响雌激素水平，进而使卵巢产生的激素异常，排卵异常，严重时甚至造成子宫损伤。

图2 女性HPG轴调节机制

1.2.2女性甲亢性性激素紊乱的治疗 针对甲亢引起的性激素紊乱多针对原发病即甲亢进行治疗，多采用131碘放射性治疗与药物治疗，再结合机体本身反馈调节，使HPG轴各激素水平恢复正常。有研究表明，131碘用于治疗女性甲亢患者生育功能的伤害极小[10]。甲亢前期月经过多症状可应用氨甲环酸[11]，可以改善患者的临床症状和生活质量。若病情进展为功能性失调性子宫出血可应用地屈孕酮治疗，其止血效果良好，可促进子宫功能恢复正常[12]。合理应用性激素类药物能使妇科内分泌症疾病患者病情得到有效改善。如甲亢前期雌激素分泌增多可使用适量孕激素拮抗雌激素，后期雌激素分泌减少时可适量补充雌激素。

2 甲亢对GH-IGF-1轴的影响及其治疗

2.1正常GH-IGF-1轴激素水平及甲亢对其的影响 正常GH-IGF-1轴作用机制见图3。下丘脑分泌GH释放激素和生长抑素(SS)，分别起到促进和抑制腺垂体释放合成GH的作用。GH一方面通过激活肝、肌肉和软骨等器官靶细胞上的GH受体，促进氨基酸向细胞内转运，同时，促进骨骼肌增加对葡萄糖的摄取，并抑制蛋白质分解，增加蛋白质含量；并促进脂肪组织分解，使游离脂肪酸增多，进而抑制机体摄取葡萄糖，使血糖升高。另一方面GH可刺激肝等靶器官组织分泌IGF-1。IGF-1可作用于软骨细胞、骨骼肌及脂肪组织发挥GH的协同作用，与GH共同形成GH-IGF-1轴。当GH分泌过多时会促进SS发挥抑制GH分泌的作用。同时，GH对下丘脑和腺垂体具有负反馈调节作用。IGF-1增多也会抑制GH的分泌。甲亢可影响人体生长、发育，可能与TH影响GH、IGF-1的释放和功能有关。NASCIF等[13]研究证明，TH会影响GH的表达和分泌。同时，临床研究表明，甲亢患者血清GH、IGF-1水平均明显升高[14]。甲亢患者血清IGF-1水平高于健康者。甲亢患者血清IGF-1水平与促甲状腺激素水平呈负相关[15]。但甲亢患者即使GH、IGF-1分泌明显增多，临床表现仍出现消瘦、无力、腹泻等，甚至营养不良，可能与IGF-1生物活性下降有一定的关系。另外GH-IGF-1轴平衡被打破，抗氧化能力降低，也会导致机体分解代谢旺盛且消瘦。血浆GH释放肽——Ghrelin是GH促分泌素受体的内源性配体，促进GH的释放[16]，对促进生长、发育具有巨大的潜能。甲亢患者体内Ghrelin水平降低与游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平呈负相关，且随病情变化而变化[17]。同时，Ghrelin与GH存在负反馈回路[18]。甲亢时GH水平升高会反馈性调节Ghrelin使其水平下降。

图3 GH-IGF-1轴作用机制

2.2GH-IGF-1轴激素紊乱的治疗 SS可在一定程度上抑制体内的内外分泌功能，一方面直接阻断组织接受IGF-1；另一方面影响IGF-1，进而减少血浆GH水平。有研究表明，SS长效制剂能改善浸润性突眼，尤其是眼睑退缩[19]。朱洁等[20]在甲状腺内注射SS治疗重度甲亢患者，结果显示，明显缩短了甲亢临床症状控制所需的时间，疗效显著。现有一种名为替妥木单抗的IGF-1受体拮抗剂，国外研究表明，可阻断促甲状腺激素对促炎性细胞因子的诱导[21]。目前已证实，以替妥木单抗为代表的IGF-1受体拮抗剂对治疗活动性甲亢性眼病效果良好[22]。将来或许会在甲亢的相关治疗中发挥重要作用。因此，SS、IGF-1受体拮抗剂可为甲亢患者提供一种新的治疗方向，同时，也可减少传统抗甲状腺药物(ATD)的粒细胞减少、药疹等不良反应，但其效果仍需进一步研究。

3 甲亢对HPA轴的影响及其治疗

3.1正常HPA轴激素水平及甲亢对其的影响 正常HPA轴作用机制见图4。在应激条件下，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子增多，进而促进腺垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)，ACTH作用于肾上腺，促进皮质醇(COR)释放，最后作用于外周靶组织，增加机体代谢效应。代谢效应增强而抑制机体应激反应。COR通过长反馈抑制下丘脑和腺垂体的分泌功能。ACTH则通过短反馈抑制下丘脑的分泌。甲亢可作为一个应激因素刺激HPA轴。有研究发现，TH可刺激肾上腺皮质，促进机体释放COR。轻、中度甲亢患者肾上腺皮质对ACTH刺激反应显著升高[23]，COR产量增加，但同时机体代谢率增加，COR清除率也增加[24]，使COR维持在正常水平。随着甲亢进程的发展，肾上腺分泌能力不断增大以维持机体需要，COR峰值降低，作为一种代偿机制，血清皮质醇结合球蛋白及清蛋白水平趋于降低，因此，可保持恒定的游离COR水平[25]。重度甲亢时COR代谢降解速度大于分泌速度，因此，COR水平明显降低，且重度甲亢患者肾上腺皮质功能受损，肾上腺对ACTH刺激的反应性逐渐减弱，对额外刺激的应激能力也缓慢下降[23]。甲亢导致COR降解加速，为维持COR正常水平，轻度甲亢患者机体调节机制使ACTH水平升高[23]，但随着病程发展，中、重度甲亢患者ACTH分泌下降[26]，原因是患者HAP轴功能被抑制，垂体出现增生肥大，分泌ACTH能力下降。由此可见，甲亢主要影响COR及ACTH，导致HPA轴反馈调节机制异常，进而影响肾上腺皮质功能。

图4 HPA轴作用机制

3.2HPA轴激素紊乱的治疗 肾上腺皮质功能减退时需应用替代治疗，如口服氢化可的松或可的松。糖皮质激素通过基因组和非基因组机制使促肾上腺皮质激素释放因子激活垂体前叶的皮质营养细胞以刺激ACTH合成和分泌，作用于肾上腺分泌COR维持HPA轴的正常调节[27]。此外，甲亢是一种自身免疫性疾病，而糖皮质激素对自身免疫性疾病能发挥一定的近期效应[28]。普萘洛尔联合甲巯咪唑治疗甲亢患者疗效良好，通过提高血清ACTH、COR水平改善甲状腺功能[29]。

4 甲亢对胰岛素的影响及其治疗

4.1正常TH及甲亢对胰岛素的影响机制 TH能促进小肠黏膜吸收糖，使机体处于高代谢状态，增强糖原分解，加快糖代谢，促进胰岛素分解，从而使血糖升高。TH还可以提高肾上腺素、胰高血糖素及COR升高血糖的作用。甲亢患者血糖水平较高[30]。甲亢患者高代谢状态虽可促进机体对血糖的分解，但同时患者饮食摄入也增加，且患者较高的胃排空率和门静脉内血流量增加，导致消化道中的葡萄糖吸收增加，从而导致餐后高血糖。患者体内TH增多，TH通过前述刺激作用引起血糖升高。有研究发现，甲亢患者存在胰岛素抵抗及胰岛素受体表达方面的缺陷[31]。高血糖状态下胰岛β细胞需代偿性分泌更多的胰岛素维持正常血糖水平，使甲亢患者长时间处于胰岛素抵抗状态，对胰岛β细胞造成不可逆的损害，减少胰岛素分泌，进一步导致血糖无法降低[32]。甲状腺异常会损害胰脏胰岛素分泌和随后的葡萄糖稳态，并增加患糖尿病的风险[33]。

4.2甲亢性胰岛素紊乱的治疗 甲亢患者出现糖耐量异常时需积极治疗甲亢，如应用ATD、131碘、手术等，同时，积极干预生活方式和运动，预防继发成糖尿病。甲亢合并糖尿病时需给予ATD及降糖药或胰岛素联合治疗，但应考虑调整胰岛素用量，并在控制甲亢症状后重新评估高血糖状况[34]。此外，机体抗胰岛素的TH水平被控制后降糖药或胰岛素需要量会有所下降，因此，治疗中应检测甲状腺功能及餐后血糖，并及时调整降糖药或胰岛素用量[35]。有研究表明，在针对甲亢合并糖尿病的辅助治疗中使用β受体阻滞剂——美托洛尔能改善血糖水平及患者症状[36]，降低不良反应发生率。有研究表明，部分β受体阻滞剂的使用会影响血糖的控制，掩盖低血糖症，但也有研究发现，部分β受体阻滞剂可以改善胰岛素敏感性，总之，虽然β受体阻滞剂对糖脂代谢的影响机制仍未明了，并且有些研究存在不一致的结论，但只要掌握好适应证合理使用，其对患者的益处就大于风险[37]。同时，临床实践表明，美托洛尔能降低患者血浆中肾素活性，对胰岛素无抑制，故不会引发低血糖，此药物在临床应用中疗效显著[38]。甲亢合并糖尿病患者还应注重饮食和运动方面的合理恰当，既要注意控制饮食避免摄入过多糖分，还要考虑到甲亢患者能量消耗增多的情况，安排个性化运动。经治疗后大多数甲亢患者胰岛功能得到改善，糖代谢紊乱的现象可消失，糖代谢功能恢复至正常，且机体的胰岛素抵抗状态也可有明显改善。总之，针对甲亢合并糖尿病的患者应同时针对甲亢与糖尿病进行治疗，可提高疗效。

5 小 结

甲亢通过影响HPT轴、HPG轴、GH-IGF-1轴、HPA轴从而影响相关激素分泌；因TH与胰岛素对机体具有拮抗作用，甲亢时因TH的变化，胰岛素也对机体产生一系列影响。临床医师可通过各种激素的检查初步诊断甲亢，评估与判断甲亢病情进展、预后及治疗效果等，理清甲亢时各激素的变化与反馈调节可用于指导临床对症治疗，具有重大临床意义与研究价值。