黄连上清胶囊联用替硝唑和头孢克洛致双硫仑样反应1例

章媛，胡燕平，郭美群，盛传丰，童为有

（杭州市萧山区第三人民医院，浙江 杭州 311251）

双硫仑样反应又称“戒酒硫样反应”。目前，临床报道的双硫仑样反应多因服用某些药物（如头孢类、硝基咪唑类抗菌药物等）期间饮酒所致[1-2]；因为药物间相互作用导致的双硫仑样反应的报道较少，其症状与急性冠脉综合征相似，很容易误诊，特别是服用分复杂的中成药后。本文首次报道同时服用黄连上清胶囊、替硝唑、头孢克洛分散片后发生双硫仑样反应1例，因诱因隐匿入院时被误诊，经临床药师查阅、复习文献，与临床医师沟通后考虑为“双硫仑样反应”，并重新修正了诊断。为减少对此类双硫仑样反应的误诊，现报道如下。

1 病例介绍

患者，男，66岁，因“牙痛5天，晕厥10小时”于2019年1月29日收住本院。患者5天前患者出现牙痛，为右侧下牙槽疼痛，呈阵发性，有异物触碰时明显，无胸闷、气急、胸痛。1月29日当地医院诊断为牙周炎，当日中餐后首次服用头孢克洛分散片0.25g，3次/d，替硝唑片 1g，1次/d抗感染，黄连上清胶囊2粒，2次/d清热止痛治疗，服药后约10分钟出现乏力头晕、视物模糊，伴全身皮肤潮红，约20分钟后意识不清，无抽搐、无大小便失禁，持续约10分钟后渐清醒，感乏力、出汗，呕吐2次，为胃内容物。紧急就诊，入院血压108/61mmHg，以“晕厥待查”收治入院。既往有“腰椎病、颈椎病、胃病”病史，有双侧腹股沟疝、痔疮手术史；否认心脑血管疾病史；无药物或食物过敏史。入院诊断：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病考虑 （急性冠脉综合征，killip分级[3]I级）；（2）药物过敏待排除，休克或心肌损害考虑。查体：T 36.3℃，P 55次/min，呼吸20次/min，BP 142/79mmHg，血氧饱和度98%，意识清醒，精神欠佳，呼吸较平稳，颈软，颈静脉充盈，口唇不绀，两肺呼吸音清，心律齐，腹平软，肝脾肋下未及，面部或下肢无水肿，神经系统查体未见阳性体征。当日实验室检查：血常规均正常；血生化指标D-二聚体 1160μg/L（0～550μg/L），甘油三酯 2.50mmol/L（0.59～1.69mmol/L），钾 3.52mmol/L（3.50～5.30mmol/L）；颅脑CT平扫脑实质未见明显异常。肌钙蛋白I 0.02ng/mL（0.00～0.04ng/mL）；心肌酶示：乳酸脱氢酶 252 U/L（114～240 U/L），肌酸激酶 295 U/L（25～200U/L），肌酸激酶同工酶29U/L（0～25U/L）；心电图示：窦性心动过缓。2小时后复查肌钙蛋白I 0.80ng/mL；心肌酶示：乳酸脱氢酶215U/L，肌酸激酶220U/L，肌酸激酶同工酶24U/L；心电图示：窦性心动过缓。入院后抗心肌缺血治疗予单硝酸异山梨酯针25mg，1次/d；双联抗血小板治疗予阿司匹林肠溶片0.1g，1次/d，硫酸氢氯吡格雷片75mg，1次/d；抗凝治疗予低分子肝素钙针4000IU，1次/d；降脂治疗予阿托伐他汀钙胶囊10mg，1次/d；补钾治疗予氯化钾缓释片1g，3次/d。患者戒酒多年，自述既往少量饮酒有脸红等表现，否认入院前饮酒史，临床药师分析此次患者用药情况并查阅文献，发现黄连上清胶囊含酒大黄和黄柏（酒炙）两种成分，与替硝唑及头孢克洛同时服用可出现双硫仑样反应。最终诊断：双硫仑样反应伴急性心肌损伤。治疗加用维生素C注射液1g，1次/d；曲美他嗪片20mg，3次/d，改善心肌代谢治疗。治疗后复查：肌钙蛋白I 0.04ng/mL，血钾3.91mmol/L，均恢复到正常水平，心电图未见异常，住院期间晕厥未发作，药物不良反应未发生，予出院。

2 讨论

2.1 发病原因 （1）酒制中药如酒大黄等含有酒精，如与某些能抑制乙醛脱氢酶活性的药物如头孢哌酮、替硝唑等联用可发生双硫仑样反应[4-5]；（2）酒精的正常代谢过程是：先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，再经乙醛脱氢酶（Aldehyde Dehydrogenase，ALDH） 作用转化为乙酸。双硫仑样反应是酒精代谢过程中遇到某些可抑制ALDH的药物，致乙醛在体内蓄积，引起双硫仑样反应[6-7]。ALDH2是ALDH中活性最强的一员，是人体乙醇代谢的关键作用酶，ALDH2*2突变基因携带者因ALDH2活性降低，饮酒后乙醛蓄积，引起交感神经系统兴奋，从而表现为面红耳赤、心动过速、恶心呕吐、大汗淋漓等症状，在东亚突变率较高达30%～50%，俗称“亚洲人脸红综合征”[8]。因此ALDH2*2突变基因携带者一旦发生双硫仑样反应，症状会加重；（3）本例40余年前少量饮酒即出现 “亚洲人红脸综合征”，推测可能为ALDH2*2突变基因携带者，此次因牙周炎服用头孢克洛分散片、替硝唑片及黄连上清胶囊。黄连上清胶囊中酒大黄和黄柏 （酒炙）两种成分含有酒精，与头孢克洛分散片、替硝唑片同时服用可能发生双硫仑样反应，但因酒精含量较少，容易被忽视；（4）本例发病时除表现为典型的双硫仑样反应症状外，还有晕厥、心肌损伤等严重症状。晕厥主要考虑为一过性的血压降低。心肌损伤虽不多见，但也有相关报道[1，12]，主要原因为双硫仑样反应时体内蓄积的大量乙醛具有心肌毒性，从而引起一系列心脏受损的表现。本例双硫仑样反应发生原因隐匿，导致误诊。黄连上清胶囊成分复杂，从药名上很难推断出其中含有酒精成分，且酒精含量微小，容易忽视。医务人员应熟知常见ALDH抑制剂及含酒精的药物或食物（表1）及双硫仑样反应的典型症状，提高重视。

表1 常见ALDH抑制剂及含酒精的药物或食物

2.2 预防措施 双硫仑样反应可以预防，措施如下：（1）筛选本院可抑制ALDH发生双硫仑样反应的药物以及含有酒精的药物，通过系统后台拦截两者合用的处方及医嘱；（2）门诊、急诊发药以及临床药师在用药宣教中如遇可抑制ALDH的药物时应重点告知患者及其家属用药期间或服用前24小时或停药后7天[13-14]均应禁止联用含酒精的药物 （包括外用）或食物；（3）制作双硫仑样反应的宣教册以及视频，普及对双硫仑样反应的认识。

随着中医药的发展，接受中西医结合治疗的患者增加，临床上对于双硫仑样反应的认识不可仅停留在“头孢”、“饮酒”等常见因素上，应以此例为鉴，警惕酒制药物与抑制ALDH活性的药物联用导致的双硫仑样反应。