低氧诱导因子-1α与阿尔兹海默症*

项铭华，詹媛媛，吴 刚，徐镇东，王建枝，2，刘 蓉，柯 丹△，王小川，2△

1华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系，武汉 430030 2南通大学神经再生协同创新中心，南通 226001

细胞低氧是生命体生长发育中常常发生的病理生理状态。细胞适应低氧环境主要是由基因的转录所介导的，并在转录水平上调控多种生理与病理过程，如糖酵解、造血、血管生成、细胞凋亡等。低氧诱导因子-1(HIF-1)是一种转录激活因子，可调控氧气浓度变化介导的基因表达水平，由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成，是细胞低氧条件下的关键存活蛋白[1]，在缺氧的生理反应以及常见人类疾病进程中起到重要作用。HIF-1的活性主要由HIF-1α的翻译后水平调节。在正常的氧气张力下，HIF-1α可被脯氨酸羟化酶(PHDs)羟基化，进而被泛素-蛋白酶体系降解。缺氧期间该过程受到抑制[1]。

对HIF-1α基因敲除小鼠的分析表明，HIF-1α是胚胎发育和存活所必需的。在缺乏HIF-1α表达的小鼠中，编码葡萄糖转运蛋白的mRNA水平降低，血管内皮生长因子mRNA水平也下降，表现为神经管缺陷、心血管畸形和头静脉间充质内显著的细胞死亡，从而导致胚胎的死亡[2]。HIF-1α参与肿瘤的发生，研究表明HIF-1α在结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌中过表达。推测这可能是HIF-1α通过血管内皮生长因子诱导肿瘤形成以及使肿瘤适应低氧环境从而增加了葡萄糖转运蛋白和糖酵解相关酶的活性所致。此外，肿瘤细胞也可以通过多种途径逃避缺氧条件下细胞的死亡，例如表达抗凋亡基因IAP2，产生突变型p53细胞[3]。HIF-1α参与线粒体损伤和诱导细胞凋亡，而脯氨酸羟化酶抑制剂可以阻止该过程。这尤其体现在阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)的发病过程中。PHDs羟化HIF-1α使其被降解失去活性，降低细胞对于低氧的适应，从而产生细胞毒性作用。研究表明氧化应激诱导的线粒体损伤是神经退行性疾病中神经元死亡途径的主要特征[4]，而脯氨酸羟化酶抑制剂可以抑制脂质过氧化并维持线粒体功能，如恢复线粒体膜电位和ATP产生，减少线粒体活性氧的形成并保留线粒体呼吸功能，从而在谷氨酸诱导的氧化作用模型中保护神经元HT-22细胞[5]。目前，亦有许多证据提示HIF-1α与AD相关，本文将综述缺氧对HIF-1α的调控及HIF-1α与AD认知功能缺陷的关系。

1 缺氧调控HIF-1α分子机制

组织病理学研究的数据显示，AD患者脑血管病变的概率较高。例如β-淀粉样蛋白(Aβ)在毛细血管内的沉积会引起脑血管系统的病理变化，导致微出血以及血管阻塞，这些变化会破坏脑血管系统的局部血流，使受影响的脑区灌注不足。而低氧与低灌注可能造成大脑脆弱区域的缺血性神经元病变从而导致AD患者的认知缺陷[6]。HIF-1α作为细胞适应低氧环境的关键转录因子，与诱导个体认知障碍过程有着密切关联。

HIF-1α不只调控机体在缺氧情况下的病理生理过程，其作为一个广谱的转录因子，它下游靶基因也广泛地调控糖酵解过程、细胞增殖和凋亡、血管生成、炎症反应等。以下对不同类型缺氧调控HIF-1α表达及对认知功能的影响进行综述。

1.1 急性缺氧

急性且严重的缺氧可以显著抑制认知水平，但有研究表明，常压低氧以及低压低氧对于认知水平并不起到显著的决定性因素，而与较低的PaO2有关，与HIF-1α的氧依赖性降解相符合。同时，在低氧条件下，线粒体活性氧(ROS)可以激活HIF-1α上游的信号转导，例如细胞外调节蛋白激酶ERK、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、PI3K/Akt途径从而增加HIF-1α的转录活性[7]，这提示在急性缺氧条件下可能通过激活HIF-1α的转录表达水平，增强HIF-1α靶基因的表达，从而介导脑损伤以及认知障碍。

1.2 反复轻度缺氧

研究表明，反复轻度缺氧对缺血缺氧的大脑起到保护以及恢复脑功能的作用，该研究还表明对于小鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)模型，反复轻度缺氧处理可提高脑组织HIF-1α的表达。另一项研究表明反复轻度缺氧对成年小鼠非空间认知记忆能力有促进作用[4]，增强识别与记忆能力，更重要的是，脑肾上腺髓质素(AM)与血管内皮生长因子(VEGF)在轻度缺氧后mRNA表达水平明显提高。这说明在该低氧模式下，HIF-1α的靶基因表达增高。AM是一种神经调节剂，具有血管活性、血管生成和抗凋亡的作用[8]，它可以拮抗脑缺血缺氧低灌注带来的神经元的营养不足以及低能量供应作用，提高神经元活性，从而在个体水平上使小鼠具有更好的认知能力。而根据文献报告，VEGF的过度表达也增强了小鼠的记忆能力，起到逆转缺氧带来的脑损伤作用[9]。

也有研究表明HIF-1α的神经保护作用是通过非转录途径实现的，例如抑制p53，调节某些衔接蛋白，抑制氧化还原态。然而，无论通过哪种途径，HIF-1α的神经元保护作用并不是持续一贯的，HIF-1α在轻度缺氧后的最初24 h内保护神经元免受死亡，但在长时间缺氧的情况下，这种神经保护作用逐渐减弱，最终导致神经元死亡[10]。这可能是由于在缺氧时线粒体功能受损，而此时HIF-1α尚能介导神经保护作用，而HIF-1α降解后其神经元保护作用消失从而导致神经元毒性。这些表明，在反复轻度缺氧模型中，HIF-1α是调节脑缺氧、神经功能恢复、学习与记忆的关键中介之一，但过表达HIF-1α并不增加缺氧时的神经保护作用[10]。

1.3 急性间歇性缺氧(AIH)

急性间歇性缺氧是指反复缺氧并伴有常氧的过程，会引起各种生理反应的持续性变化，并可对某些疾病提供保护作用，例如对抗心律失常的发生，这可能是通过增加肌红蛋白表达，增加促红细胞生成素(EPO)表达，以及增加抗氧化酶的表达来实现的。也有研究表明反复轻度间歇性低氧可能促进脑源性神经营养因子(BDNF)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，从而有助于增强多种形式的突触可塑性及神经发生，促进个体的认知水平。同时，在非依赖HIF-1α转录途径中，适应间歇性低氧可以防止Aβ形成所致的大鼠脑内NO过度生成和神经退行性损伤[11]。

然而也有研究表明AIH对于机体不一定都是有益的，例如其可导致肺血管重塑，肺动脉高压状态，导致右心室肥厚。这与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的诱发因素高血压、发育缺陷、神经病理和神经认知障碍相契合。此外，慢性缺氧能诱发血管的增生，但也能引起脑血管完整性、通透性的改变，这主要是通过HIF-1α下游VEGF在内的多种生长因子与整合素的作用产生的，从而部分解释OSAHS促进脑梗死的潜在机制。

AIH促进细胞的适应能力部分归因于其诱导HIF-1α基因转录变化的能力，从而促进血管生成，促红细胞生成和糖酵解。而其负面影响仍有待进一步阐明，例如激活谷氨酸能受体，使一氧化氮与自由基结合，产生各种损伤性神经因子[11]。

1.4 高原缺氧(低压缺氧)

低压缺氧又称高空缺氧(HH)，常见于高海拔居民、登山者、滑雪者、军事人员等。对于长期定居于高海拔地区的人群，如藏族人而言，他们对缺氧的适应普遍较好，表现正常的有氧代谢，以及偏低的血红蛋白浓度。研究表明，世代久居高海拔地区的人群其HIF-1α以及其靶基因表达缺乏，提示HIF-1α在高原适应中不起关键作用，而可能是在基因层面适应了高原环境。而对于需要适应高原环境的人群，例如高空作业者以及高原驻守军人等，他们则通常因为低氧暴露而产生包括认知能力在内的多方面的不利影响。而缺氧诱导因子(HIF-1α)的存在则激活了许多细胞保护作用，增加组织氧供应与改善氧的使用。神经炎症机制在这其中发挥重要作用，研究表明，环氧酶(COX)在高原缺氧(HH)中表达增加，与此同时，在HH 7 d后，空间记忆障碍与神经炎症明显[12]。这表明神经炎症可能是高原缺氧条件下认知缺陷的重要原因之一，这一过程可能是通过小胶质细胞分泌促炎细胞因子，从而激活星形胶质细胞实现的。NO是一种ROS，ROS通常介导的神经元凋亡和继发性神经退行性疾病，它与氧气结合产生细胞毒性，产生自由基，同时扩张血管，对认知水平有着负面的影响。居住于低海拔区域的人群适应高海拔的时候NO显著增高[13]，同时一氧化氮合酶是HIF-1α的靶基因，因此推测HIF-1α参与了高海拔的适应。腺苷作为另一个HIF-1α的重要靶基因，在HH适应中的作用可能也同样发挥重要作用。CD73是在无脊椎和脊椎动物体内广泛分布的磷酸腺苷(AMP)水解酶，是胞外腺苷的主要来源。小鼠遗传学研究表明，HH条件下，CD73的升高促进了缺氧诱导的腺苷的积累，而腺苷介导的红细胞腺苷受体的激活则通过诱导2，3-二磷酸甘油酸(2，3-BPG)的产生并触发氧的释放以防止多组织缺氧、炎症和肺血管渗漏[14]。研究表明这些因素诱导产生“低氧记忆”，即在氧浓度下降到较低水平后，人类保持对高海拔的适应能力，并在重新上升一段时间后表现出更快的适应能力，从而加快对低氧的适应，恢复认知功能。并且这种“低氧记忆”定位于红细胞中，在此期间，红细胞也会增加，从而增加神经元的营养供应，改善神经元的连接功能，对抗组织损伤。

1.5 产前缺氧

对于AD的发病，脑缺血和相关的缺氧是重要的环境因素，并且可以在个体一生的不同阶段产生程度不等的影响，不同于常规所认识的AD相关病理生理学变化仅在生命的末期出现。产前缺氧是指在妊娠期间暴露于低氧状态。有研究显示：野生型与APP/PS1双转基因小鼠于孕7～20 d天进入低压仓，模拟高海拔缺氧状态，结果显示在实验条件下，野生型孕小鼠与转基因成年小鼠(孕期)的老年斑、Aβ肽以及磷酸化Tau水平均明显增加，Morris水迷宫实验，隐藏平台实验也证明产前缺氧可以诱导成年孕小鼠，尤其是具有APP/PS1突变的孕小鼠表现出持续且明显的学习记忆与认知障碍[15]。在该实验中p-GSK3β在成年APP/PS1双转基因孕小鼠中明显下调，同时伴随HIF-1α的降低，而在野生型孕小鼠中未见明显变化。故推测产前缺氧通过Aβ/GSK-3β下调HIF-1α，从而介导产前缺氧的一系列适应过程。孕鼠的产前缺氧对于其产下的幼鼠也产生显著的影响，表现在HIF-1α明显地聚集在皮质神经元中，而在海马和脑室周围区域的神经胶质细胞和血管内皮细胞中的聚集程度较低。而HIF-1α靶基因VEGF作为主要基因在这一过程中被激活，这有助于星形胶质细胞和神经元诱导缺氧耐受。同时其他HIF-1α靶基因，如胰岛素信号通路和转录调节剂Myc、Jun和p53、EPO、肾上腺髓质素也涉及脑氧稳态的调节[16]。这揭示HIF-1α作为早期脑发育中的重要转录因子，参与了低氧的应激反应，在低氧的适应中发挥重要作用，因此可以作为新生儿神经保护研究的关键靶点。

2 HIF-1α与AD

β淀粉样蛋白聚集成老年斑与异常过度磷酸化Tau形成神经元纤维缠结是AD典型病理特征，在临床上主要表现为进行性的认知功能减退。最近，神经炎症被认为在AD过程中发挥显著作用，这主要是Aβ介导的小胶质细胞、星形胶质细胞等的激活导致神经变性，研究表明Aβ可能是通过激活细胞因子[白介素(IL)-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18和IL-23，干扰素(IFN)-γ，TNF-α和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)]的产生，从而活化小胶质细胞；Aβ沉积物也可以激活星形胶质细胞，导致细胞因子(例如IL-1β或IL-6)的过表达，并通过ROS生成与iNOS的激活导致氧化应激，这表明HIF-1α靶基因iNOS的激活可能与Aβ的炎症激活途径有关[17]。小胶质细胞也可能通过糖酵解与mTOR-HIF-1α途径激活，这主要体现在经过Aβ处理的小胶质细胞糖代谢水平明显增强以及mTOR途径诱导炎症反应。MAPK途径也参与了HIF-1α蛋白在翻译水平的调控，与AD发病机制密切相关，例如MAPK抑制剂PD98059可通过减轻Aβ生成，阻止神经元炎症反应[18]。事实上，多种信号途径均可通过AD发生的HIF-1α途径进行调节，例如血管生成途径、与癌症有关的代谢途径等。

此外，在缺氧条件下Aβ的增加也受到HIF-1α的调控。BACE-1是一种天冬酰胺蛋白酶，是催化Aβ形成的关键酶。BACE-1 mRNA在低氧条件下表达增加，而在BACE-1启动子区域的开始ATG(定义为+1)上游-835至-821(ACGCGTGCCC-CCACA)处是HIF-1α响应缺氧应激而激活的关键转录序列[19]。这表明HIF-1α可以通过调控AD发生的特征性Aβ的形成影响AD的发病。

2.1 HIF-1α与Tau病变

Tau是一种微管相关蛋白，是神经细胞骨架的重要组成成分。事实上，在成熟大脑神经元中，Tau维持微管网络的稳定性，参与轴突运输，从而维持神经元的功能。Tau功能受到磷酸化过程的影响，Tau的异常过度磷酸化会阻止微管的结合从而导致微管网络的不稳定性，参与AD的发病过程[20]。研究表明，Tau的磷酸化受到Tau蛋白激酶和磷酸酶活性之间平衡的调节，而Tau的聚集和磷酸化可能与该平衡的失调有关。HIF-1α是机体内缺氧相关重要的转录因子，其下游靶基因的表达与AD发病同样有着紧密联系，以下综述HIF-1α与Tau激酶和磷酸酶在AD发生中的联系。

2.1.1 HIF-1α与GSK-3β糖原合成 激酶-3(GSK-3β)是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在体内广泛表达。因为GSK-3β是调控糖代谢的重要激酶之一，已有研究认为其在肿瘤的发生发展过程中起到重要作用，如在肝癌中GSK-3β可以解除细胞的能量限制从而能够癌性增殖。也有研究表明在中枢神经系统中，GSK-3β表达丰富，且在AD的发病中起到重要作用[21]。GSK-3β在转基因小鼠中过表达诱导Tau的磷酸化，促进神经退行性变，从而导致AD的发生。进一步研究表明，在AD的发生中GSK-3β被认为是Aβ毒性和Tau病变生物学联系的关键分子，这表现在β淀粉样蛋白肽激活GSK-3β，导致Tau蛋白磷酸化。而HIF-1α作为中枢神经系统中调控低氧反应的因子，其靶基因的病理生理学效应与GSK-3β密切相关。首先，能量代谢方面，GSK-3β显著提高葡萄糖消耗，乳酸生成与ATP的水平，增加糖酵解途径关键酶活性，这有利于脑血管以及神经元在以缺氧为诱发条件的AD过程中的适应。与此相匹配的是，GSK-3β参与Aβ的前体物质(β淀粉样前体蛋白，APP)的裂解，促进AD脑中Aβ的形成和积累；同时GSK-3β的激活还可以通过破坏胰岛素信号传导途径来诱导Aβ生成，在使用胰岛素缺陷型小鼠模型进行的体内研究表明，Aβ和GSK-3β水平呈正相关[22]。HIF-1α在低氧适应中，AKT/mTOR/P70S6K/RPS6途径激活其转录，而这与在肝癌的发生中GSK-3β被抑制，从而激活AMPK/mTOR信号通路，导致许多糖酵解相关关键酶的下调和细胞增殖相符合，尽管两者在不同的组织中，但其共同点在于HIF-1α的低氧调控与GSK-3β的磷酸化以及非磷酸化调节途径均导致细胞在能量供应水平上的积极适应作用[23]。Bcl-2是HIF-1α的靶基因，通过调控线粒体外膜通透性，从而激活内在的凋亡途径，这表明HIF-1α与GSK-3β在AD发病中的作用有待进一步研究，即两者对AD发生的调控可能是综合作用的结果。

2.1.2 HIF-1α与CDK-5细胞 周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)是一种可以磷酸化赖氨酸-丝氨酸-脯氨酸序列的神经微丝，其不受细胞周期蛋白的调节，主要在神经元中活跃。CDK5的最活跃形式CDK5/p25复合物能够诱导Tau磷酸化和神经变性的积累[24]。CDK-5参与神经退行性疾病的证据在于在AD患者死后大脑中检测到与对照组相比高浓度的磷酸化Tau，与CDK-5和p25的积累呈正相关。可以明确的是，CDK-5的失调会诱发神经退行性病变。在受到凋亡刺激时，CDK-5通过抑制JNK3促进神经元存活[25]，而在转基因小鼠中沉默CDK5可以减少神经原纤维缠结(NFT)的形成，抑制CDK5可以降低Aβ肽诱导的毒性。然而，CDK-5同时作为潜在的神经元缺氧反应调节剂的功能也被揭示，首先，在AD大脑Tau过度磷酸化中，CDK-5催化的磷酸化作用可能会上调GSK-3的活性，这表明CDK-5可能通过GSK-3β的调节能量代谢的方式从而适应低氧反应。然而在转录水平上，CDK-5也促进神经元的存活，研究表明CDK-5对于HIF-1α稳定必不可少[26]，即CDK-5/p35复合物可能在缺氧期间显著促进HIF-1α的表达并影响神经元的存活。这体现在HIF-1α可能是CDK-5的底物，CDK-5通过HIF-1α的低氧诱导相关靶基因而保护神经元不发生低氧诱导的细胞凋亡。另外，CDK-5也可能通过PI3K信号通路调节Akt活性，从而调节HIF-1α的转录，在促进神经元存活中发挥关键作用[27]。

2.1.3 HIF-1α与PP2A 参与Tau磷酸化调节的一个关键蛋白磷酸酯酶是PP2A。PP2A是一种异源三聚磷酸酶，由结构A亚基(α和β亚型)、高度可变的调节亚基B和催化C亚基(α和β亚型)组成。AD大脑中的PP2A特异性抑制剂I1PP2A和I2PP2A活性增加20%，这表明PP2A活性缺失可能是AD发生的上游关键事件。有报道表明，PP2A和GSK-3β之间关系密切，AD中PP2A的磷酸化和失活可能是由于GSK-3β引起的[28]。与HIF-1α相关的是，脯氨酸羟化酶PHD2能特异性羟化HIF-1α氧依赖降解结构Pro-564，B55α是PP2A的调节亚基，而PHD2沉默可抑制B55α的降解，从而阻止细胞凋亡。REDD-1是应激相关蛋白，在缺氧、应激和多种DNA损害刺激下诱导表达，有研究提出，REDD-1能在低氧环境下抑制mTOR通路，下调磷酸酶p70 s6k而激活PP2A/B55α，去磷酸化PHD2，从而促进HIF-1α的积累[29]。这表明在缺氧过程中，机体会通过mTOR途径上调PP2A活性，从而影响PHD2的活性，最终稳定HIF-1α的表达。

2.2 HIF-1α与Aβ毒性

老年斑形成是AD的特征性病变之一，其主要成分为Aβ，由APP水解得到，在细胞基质沉淀聚集后具有很强的神经毒性。APP可以被多种酶切割，包括α分泌酶、β分泌酶(也称为β-位点APP裂解酶，BACE-1)和γ分泌酶。其中Aβ42毒性最强，更易聚集产生毒性作用，而长度较短的Aβ反而对神经元具有保护作用。其中，β-分泌酶和γ-分泌酶复合物水平的增加可促进AD发病，它们的裂解作用被称为促淀粉样途径，是AD发病的关键因素；而在生理条件下，APP主要在Aβ区域由α分泌酶剪切，这一途径被称为非淀粉样生成途径，该途径被认为可以减少毒性Aβ的产生从而减轻AD的发病[30]。另有研究发现，Notch-1信号通路在缺血性脑损伤作用中发挥重要作用[31]。首先该研究表明HIF-1α可以增强Notch信号传导，这主要是通过HIF-1α的下游靶基因信号转导途径实现的。Notch信号在CNS的炎症疾病、脑脊髓损伤以及缺血性中风等疾病中起到重要作用[31]。这表现在Notch信号途径促进了缺血性神经元的死亡，可以预测的是，这与认知学习障碍有紧密关联。与APP上游分泌酶相关的是，在缺氧缺血脑组织中γ-分泌酶活性增高，从而促进神经元损伤的发生。而在小鼠中风模型中如果使用γ-分泌酶抑制剂可以减少炎性浸润、小胶质细胞的活化、NF-κB的活化。这表明γ-分泌酶介导的Notch信号是维持NF-κB活性、小胶质细胞活化所必需的。有趣的是，有研究表明HIF-1α也可能通过非信号转导途径调控Notch通路，即通过与Notch膜蛋白胞内段NICD结合从而增强其稳定性从而增强Notch途径下游基因的表达[32]。因此可以推测，HIF-1α与γ分泌酶可能在此过程中起到协同作用，而他们的共同途径是Notch通路的激活。

β-分泌酶(BACE-1)是一种天冬氨酰蛋白酶，它是催化Aβ肽形成中的限速酶。它将APP切割成可溶性N端片段(SAPPβ)和膜结合片段(C99)，随后膜结合片段被γ-分泌酶再次裂解，产生具有神经毒害作用的Aβ肽。研究表明在某些AD散发病例中存在过度调控的BACE-1，推测BACE-1在转录或翻译水平上的表达增加可能与AD的发病机制有关。研究表明HIF-1α的过表达增加了BACE-1的mRNA和蛋白质水平，而HIF-1α的下调则降低了BACE1的水平。进一步研究表明，BACE-1在慢性缺氧(CIH)中可能通过Aβ的沉积参与神经元性脑损伤[33]。

对于α-分泌酶，普遍认为其对AD的病理过程有抑制作用，研究表明，APP在Aβ域内发生α分泌酶裂解，与BACE1裂解相比，该途径产生了延长的分泌型APP胞外域(sAPPα)和截短的Aβ肽片段，推测α-分泌酶的切割可能会阻止Aβ的产生。在α-分泌酶介导的非淀粉样蛋白裂解途径中，AβPP主要被ADAM10切割。ADAM10属于ADAMs蛋白质家族，由胞外域、跨膜域和细胞内域组成，它包含跨膜部分以及分泌性质的金属蛋白酶，在多种细胞表面受体胞外域和信号分子的细胞粘附和蛋白水解过程中发挥作用。如前所述，AβPP裂解有2种途径，称为淀粉样生成途径和非淀粉样生成途径。考虑到ADAM10在减少Aβ产生中的关键作用，推测ADAM10可能通过加工AβPP形成Aβ抑制产物sAβPP间接影响Tau的病理过程。研究表明，这可能是ADAM10加工AβPP，引起线粒体ROS的生成增加，从而通过激活钙调磷酸酶1(RCAN1)和p38的调节剂导致Tau磷酸化[34]。如前所述，Aβ还可以通过细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)和Pin1途径激活Tau的磷酸化。因此推测ADAM10在AD发病的过程中可能与HIF-1α有着较为紧密的关系，并有待进一步研究。总之，增强APP的α-分泌酶的切割被认为是减缓甚至预防AD发病机制的一种方法。也有研究表明，作为组成型α分泌酶，ADAM10在初始AβPP切割过程中可能与BACE1竞争，这是ADAM10起到神经保护作用的潜在途径。

本文综述了不同类型缺氧通过调节HIF-1α从而影响AD的病理变化以及认知障碍，特别是AD发病的典型病理过程，包括Tau异常过度磷酸化、Aβ的聚集与HIF-1α的联系。这些已有的研究成果为AD治疗方案选择提供了潜在的靶标，例如进行预适应缺氧，从而帮助机体减轻抵御低氧可能带来的损伤；以及通过在不同病理阶段HIF-1α表达调控相关激酶或酯酶，抑制Tau的磷酸化和APP的裂解。深入了解这些过程并寻找更合适的抑制剂或激动剂，可以阻止Tau病变和减低Aβ毒性，减轻或逆转病理状态，从而治疗AD。