干眼与睡眠障碍关系的研究进展

赵丁梦，杨嘉玮，朱思泉

0引言

干眼(dry eye，DE)是由于泪液分泌减少或者泪膜稳定性下降而出现的一组症候群，常伴随眼部不适、视觉症状以及眼表炎症[1]。干眼在全世界的发病率为5%～30%，我国发病率为21%～30%[2-3]。研究表明在美国干眼患者的治疗费用为783(757～809)美元/(人·年)，在亚洲为530(146～914)美元/(人·年)，给整个美国社会带来的损失为554亿美元[4-5]。DE作为一种慢性、进展性疾病，被认为是全世界严重的公共卫生问题，严重影响患者的生活质量，加重社会经济负担[6-7]。

睡眠障碍(sleep deprivation，SD)已经成为全球关注的公共健康问题，睡眠障碍包括睡眠指数低、睡眠持续时间短、睡眠潜伏期长、主观睡眠差[8-9]。睡眠质量对身心健康有重要影响，SD会损害自主神经和内分泌功能，导致糖尿病、高血压和抑郁症的发病风险增加[6, 10-11]。研究表明睡眠时间长短会对人的视觉功能造成影响，但是睡眠质量与干眼之间的关系在过去一直未受到临床重视[12]。睡眠障碍是干眼病患者中一个突出但被忽视的问题，据估计超过40%的干眼患者睡眠质量不佳[13-14]。

1睡眠障碍与干眼呈正相关

Lee等[15]统计发现，与睡眠时间超过6h的人相比，睡眠时间小于5h的人患干眼的可能性高出20%，表明睡眠时间越短，干眼的患病率就越高。Ong等[16]对120名退伍军人进行了一项纵向研究，评估了DE的症状进展，并确定了1a后与严重症状相关最显著的非眼部危险因素是睡眠呼吸暂停综合征(OR=3.8；95%CI:1.00～14.49；P=0.05)。一项样本量为3303例的大型横断面研究[17]显示，睡眠时间短和睡眠质量差与干眼状独立相关。根据对干眼、慢性结膜炎和过敏性结膜炎患者的睡眠和情绪障碍调查[18]，干眼患者的睡眠质量明显低于其他刺激性眼表疾病患者，且与干眼的严重程度相关。韩国一项针对4185例干眼患者的报告表明，女性可能是干眼的危险因素，而睡眠时间≥9h/d可能为干眼的保护性因素[19]。刘欣等[20]对615名老年人的调查显示，老年人干眼和睡眠障碍多同时发生，共病患病率为12.5%，睡眠障碍老年人的干眼发病率为27.1%，干眼老年人的睡眠障碍发病率为49.6%。上述研究表明睡眠障碍与干眼呈正相关，睡眠障碍是干眼的独立危险因素之一，且睡眠障碍对于干眼的影响强于干眼对睡眠障碍的影响，因此加强对患者睡眠质量的重视，改善睡眠质量对防治干眼意义重大。

2睡眠障碍导致干眼的发病机制

2.1损伤泪膜干眼的核心机制是泪膜不稳定[21]。泪膜动态平衡的丧失可以由多种因素引起，除了眼表或泪液成分异常外，还包括眼睑和瞬目异常[7]。研究表明睡眠不足会降低小鼠泪腺内源性脂质棕榈酰乙醇酰胺(PEA)的表达，使脂质堆积、泪腺肥大和功能障碍，造成脂质代谢异常[22]。SD小鼠通过脂质代谢异常破坏角膜上皮细胞微绒毛的形态诱发干眼，其机制主要是通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体PPARa的表达(PPARa是脂质代谢的主要调控因子之一，能上调脂肪酸β氧化酶，减少甘油三酯的合成，促进脂质代谢[23-24])，引起脂质代谢障碍，导致TRPV6的表达下调(脂肪酸能促进TRPV6的表达，TRPV6的激活能促进微绒毛的形成[25-26])，从而破坏角膜上皮细胞微绒毛形态，使泪液无法吸附在角膜表面，导致泪膜不稳定，诱发干眼[27]。同时，随着睡眠障碍持续时间的延长，还表现出分泌蛋白和游离氨基酸谱的异常[28]。

自发性眨眼(spontaneous eye blink，SEB)在维持眼表完整性方面起着重要作用，它有助于眼表湿度的动态平衡，有利于泪液排出和睑板腺释放脂质，并将泪液中的脂质、水液及黏蛋白均匀涂布于角膜表面，从而完成泪膜重建。研究报道DE可能是由于瞬目频率减低使眼睛暴露在环境中的时间增加所致，目前尚无研究表明睡眠障碍患者的瞬目频率的变化，但睡眠时间的减少会导致眼睛暴露在干燥环境条件下的时间增加，泪液蒸发量升高[29]。

2.2泪液渗透压升高研究发现睡眠因素可能是作为干眼的一个重要保护因素，充足的睡眠可以降低眼表渗透压。泪液渗透压具有昼夜节律性，与其他时段相比清晨醒来时泪液渗透压最低[30-31]。睡眠质量下降可以扰乱泪液渗透压的昼夜节律，导致眼表高渗、泪液分泌减少并损伤泪膜，而泪液渗透压升高和泪膜不稳定被认为是引起干眼的主要因素，同时高渗透压引起的眼表炎症不仅可以直接损伤眼表上皮细胞，还可能刺激角膜神经末梢，使眼睛干涩不适[7, 32-33]。

2.3炎症刺激反应睡眠障碍可以促进炎症反应[34]。研究报道阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可以刺激多种炎症因子的表达，如肿瘤坏死因子(TNF)-a、白细胞介素(IL)-1和IL-6[35]。炎症在干眼的发病机制中起着关键作用，研究发现干眼患者泪液和结膜上皮中的多种细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、TNF-β的水平较正常人有显著提高，且与干眼的严重程度相关[7, 36]。睡眠障碍诱发的炎症反应，导致角结膜上皮损伤，使炎症因子从扩张的结膜血管和受损的上皮释放至泪腺、结膜和泪膜中，造成持续的炎症状态，在炎症因子的长期作用下会引起细胞毒性作用，导致泪腺被破坏，结膜上皮受损，进而引发一系列干眼症状[35]。

2.4神经和内分泌调节紊乱泪液分泌受到神经和激素的调节。睡眠障碍会抑制副交感神经系统的张力[37]。泪液是由泪腺产生的，它受到副交感神经和交感神经的支配，副交感神经被认为能刺激泪液分泌。睡眠障碍可能通过降低副交感神经张力而导致泪液分泌减少，加重干眼症状。眼是性激素作用的靶器官之一，研究表明睡眠障碍会导致雄激素分泌减少[38]。低雄激素和高雌激素水平，是导致干眼的危险因素之一[39]。雄激素被认为可以促进泪腺和睑板腺的功能，低雄激素水平可能导致泪水蒸发过多[40]。一项在美国进行的大规模流行病学表明，在18～34岁之间的人群中，女性患DE的比率几乎是男性的两倍，分别为8.8%和4.5%[41]。除性激素之外，睡眠障碍还会造成下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)亢进，使血液中肾上腺素浓度升高，导致排尿量增加，最终导致机体脱水[42]。其脱水的潜在机制可能是夜间血压下降和肾素-血管紧张素-醛固酮系统水平下降[43]。这些激素水平的变化和过度利尿会导致机体脱水，减少泪液分泌。

3干眼导致睡眠障碍的发病机制

3.1疼痛刺激干眼的症状多样，患者通常描述为眼部不适，包括干涩感、异物感、烧灼感等，而这些症状本质上属于“疼痛”[44]。2017年，在国际泪膜与眼表协会发布的第2版干眼专家指南中增加了眼表神经感觉异常在干眼发病中的影响和作用。Saldanha等[45]认为在现有的干眼研究结果和患者认为重要的结果之间存在着相当大的差距，调查结果显示患者认为最需要解决的3个问题是眼睛灼热或刺痛、眼睛不适和眼睛疼痛，由此可见疼痛是干眼患者最为苦恼的问题。众所周知，疼痛是影响睡眠质量的一个严重问题，为了调查干眼患者疼痛与睡眠障碍严重程度的关系，Galor等[46]将187例眼科就诊患者(平均年龄63岁)分为高眼痛组和低眼痛组，与DE低疼痛组相比，DE高疼痛组经历了更严重的失眠。这项研究表明，眼痛可能会导致干眼患者的睡眠障碍。

3.2抑郁和焦虑一项关于干眼与抑郁、焦虑关系的Meta分析[47]显示，抑郁(OR=2.92，95%CI：2.13～4.01，P<0.00001)和焦虑(OR=2.80，95%CI：2.61～3.02，P<0.00001)与DE相关。抑郁症和焦虑症的患病率在DE患者中大约高出3倍。特别是患有原发性干燥综合征的DE患者可能会遭受更严重的抑郁和焦虑。这是一个重要的点，因为抑郁症与睡眠障碍密切相关。Zheng等[48]回顾相关文献发现，眼科患者中抑郁症的患病率最高的是DE患者(29%)，其次是青光眼(25%)，年龄相关性黄斑变性(24%)和白内障(23%)。DE患者可能由于眼睛的干涩感和疼痛不适而持续烦躁，严重的DE患者症状将持续终生，并随时可能恶化。因此DE患者可能经常对自己的眼睛感到焦虑抑郁，情绪紊乱，从而导致睡眠障碍。关于DE与抑郁症、睡眠障碍的因果关系问题，值得我们进一步探究。

4治疗建议

杭州一项以社区为基础的大型研究显示，睡眠质量差与干眼严重程度增加之间存在很强的相关性，预防其中一种不适可能会缓解另一种不适[49]。这提示我们以睡眠障碍为重点的精神治疗对DE患者可能是有益的。日本一家眼科诊所发现在对DE患者提供睡眠服务治疗(包括配戴蓝光护目镜、使用蓝光治疗灯、褪黑素激动剂)后，早期DE患者的症状有明显改善[50]。此外，在改善睡眠质量的前提下，恢复眼组织稳态可能也是治疗睡眠障碍所致DE的途径之一。研究表明，非诺贝特作为一种PPARa的激动剂，可以上调SD模型小鼠角膜PPARa的表达，改善脂质代谢障碍，从而恢复TRPV6的表达促进角膜上皮细胞微绒毛的形成[27]。由此可见，非诺贝特对于睡眠障碍所致干眼可能具有良好的临床应用前景。综上所述，在临床治疗中兼顾睡眠质量的改善与干眼局部症状的治疗，更有利于患者的康复。然而值得注意的是，若为了改善睡眠或稳定情绪而服用一些安眠药物，包括苯二氮类药物、催眠用的苯二氮卓类受体激动剂、抗抑郁药、抗组胺药等，可能会加重干眼症状[51]。抗抑郁药可通过抗胆碱能不良反应(抑制睑板腺和泪腺的胆碱能神经纤维)或其他减少泪液分泌的潜在药理机制诱发干眼[52]。但大多数其他安眠药与干眼之间的联系尚不清楚，鉴于不同的安眠药可能对泪液分泌有不同的影响，所以有必要区分不同机制的安眠药与干眼的关系。

5总结

综上所述，睡眠障碍在DE患者中普遍且严重，睡眠障碍与干眼可以相互影响。睡眠障碍可以导致眼表高渗，损伤泪膜，同时诱发炎症反应进一步破坏泪膜，造成泪膜稳定性下降，而雄激素水平、副交感神经系统张力的降低以及HPA轴亢进则使泪液分泌减少、蒸发增加，最终导致干眼。与此同时，DE患者的长期眼痛及精神抑郁、焦虑也会加重睡眠障碍。目前治疗干眼的思路多数针对的是炎症、泪膜不稳定和房水缺乏，以期缓解患者的局部症状，未能有效解决根本问题。临床医生应当重视睡眠障碍与干眼的相关性，意识到睡眠障碍、焦虑和抑郁等情绪问题也是诱发或加重干眼的危险因素，针对这些危险因素进行预防，帮助教育患者有关睡眠行为的知识，树立“治未病”和“整体观念”，这对于预防和降低DE发病率以及延缓疾病的进展速度，尽早改善患者生活质量和减轻社会经济负担具有重要的临床意义。未来建议开展睡眠障碍与干眼之间的相关性的多中心、大样本临床研究，重点关注睡眠质量差的个体中干眼的发生率，并开展相关流行病学调查与分子生物学研究，为进一步指导临床治疗提供切实的证据与帮助。