从一则医案浅谈复发性卵巢癌中医诊疗的复杂性

周国栋，张玲

1淄博市第四人民医院，中国 山东 淄博 255100；2张店区中医院，中国 山东 淄博 255154。

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性中常见的恶性肿瘤，所有卵巢癌中约有85%～90%起源于上皮，晚期上皮性卵巢癌患者在完成标准治疗后复发或持续存在[1]。晚期卵巢癌属于较为严重的癌类疾病，肿瘤生长快，难以控制病情，导致癌细胞转移扩散[2]。晚期卵巢癌妇女，绝大多数会经历多次复发，且间隔时间越来越短。复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）通常不能治愈，常用治疗手段用于延长患者的生存期（overall survival，OS）[3]。卵巢癌在中医又称“症瘕”“肠覃”“积聚”[4]。目前，针对复发性卵巢癌的治疗方法包括：减瘤术、化疗、靶向治疗（抗血管生成药物、表皮生长因子抑制药物、聚合酶抑制剂）、免疫检查点抑制剂、中药治疗。其中除中药治疗外，其余治疗手段如免疫治疗因价格昂贵、减瘤术因术后肠粘连、靶向治疗因高血压及手足综合征、化疗因骨髓抑制等不良反应限制了其在临床中的应用。笔者学习太湖大学吴雄志老师五法六经理论模型治疗常见肿瘤获益良多，并亲见其应用纯中药治疗复发性卵巢癌一例，过程曲折，特记录如下，不当之处请同道斧正。

1 病案介绍

范某，女，56岁，2016年4月13日行“卵巢癌分期手术IIB”，术后病理示：双侧卵巢高级别浆液性癌，子宫肌间进浆膜下平滑肌瘤，子宫浆膜下微小间皮囊肿，未见癌侵及；膀胱腹膜反折转移灶见癌组织：大网膜、左阔韧带、升结肠沟腹膜（-）；盆腔及腹主动脉旁淋巴结（-）。术后行多西他赛+卡铂化疗6周期，末次化疗时间：2016年9月13日，化疗中彩超发现阴道残端小结节，遂于2017年7月在复旦大学附属肿瘤医院行二次肿瘤细胞减灭术，术后病理：（阴道残端肿块）镜下见大片梗死，其中可见乳头状结构和轮廓，周边见极少量退变的异型细胞，梗死灶周围纤维组织增生、炎症细胞浸润及组织细胞反应和含铁血黄素沉积，符合治疗后改变。术后随访未行化疗。期间监测血CA125基本正常。2020年9月复查CA125 26.4U/ml，CT示盆腔入口左侧髂血管见异常信号，考虑转移可能性大（约1.7×1.3cm）。未行化疗等专科治疗。后定期复查发现CA125进行性升高至51.5U/ml、HE4 32.9pmol/L。

2020年12月1日首诊，症见：纳差、肝区不适、舌质淡红略青、舌苔厚腻、脉弦。处方如下：

2020年12月23日二诊，服药后两胁下气机通畅，饮食明显好转，矢气增多，周身舒畅。肿瘤标志物CA125 50.8U/ml、HE4 30.4pmol/L，均较前下降。处方如下：

2020年1月6日三诊，复查彩超提示肿瘤液化，由实性变为囊性。处方如下:

2021年1月20日四诊，复查CA125下降至35.3U/ml（＜35为正常），HE4 48.2pmol/L较前升高。阵发性气机上涌头面，头痛，夜间口干，尿频，舌淡暗瘀，舌边肿，苔薄。处方如下：

2021年2月3日五诊，头痛、口干好转，纳差，舌象示瘀血已去。前方去三七粉，太子参改为党参15g，加炙黄芪30g、制商陆10g、王不留行50g。

2021年2月24日六诊，近日下腹痛，肝区痛，CA125 46.4U/ml，HE4 58.1pmol/L均较前升高。恐前用党参、黄芪后致肿瘤进展，去黄芪，党参换成太子参。处方如下：

2021年3月10日七诊，CA125 58.4U/ml，仍上升，HE4 46.9pmol/L较前下降。大便不成形，鼻流清涕，时有夜间咳嗽。结合既往2017.7.31 BRCA1基因中检出一个框移突变c.4197delC（p.Met1400Cysfs*5），考虑到遗传性乳腺癌―卵巢癌综合征与BRCA基因的关系，部分卵巢癌可用乳腺癌思路治疗，换用阳和散结汤加减化裁，处方如下：

2021年4月7日 八 诊，CA125 70.7U/ml、HE4 56pmol/L，均较前升高。下腹疼痛，大便偏干，尿黄。病人附睾蛋白4震荡升高，从男科法去治，用橘核荔核丸加减化裁，处方如下：

2021年4月21日九诊，CA125 77.9U/ml，较前升高；HE4 52.8pmol/L，较前下降，处方：

2021年5月12日 十 诊，CA125 93U/ml，HE4 56pmol/L，均升高。换回2020年12月23日方：

病人于2021年5月26日在复旦大学附属肿瘤医院行手术治疗，术后行化疗，后出现阴道直肠瘘。

病史回顾总结：

前5诊（2020年12月1日首诊、2020年12月23日二诊、2020年1月6日三诊、2021年1月20日四诊、2021年2月3日五诊）病人肿瘤标志物持续下降，处方以甘露消毒丹、下瘀血汤、肝着汤合方加减为主。

2021年2月24日第6诊时发现肿瘤标志物上升，原方去掉黄芪，党参换成太子参，肿瘤仍进展。

2021年3月10日第7诊更换为阳和散结汤加减，仍无效。

2021年4月7日第8诊用橘核荔核丸加减，CA125仍升高。

2021年4月21日第9诊用下瘀血汤、肝着汤、黄芩汤合方加减，无效。

2021年5月12日第10诊换回甘露消毒丹、下瘀血汤、肝着汤合方加减思路治疗，病人未行复查。

2021年5月26日病人在复旦大学附属肿瘤医院行手术治疗，术后行化疗，后出现阴道直肠瘘。

2 讨论

2.1 卵巢癌特点概述

卵巢癌在传统医学中称谓不一，属癥瘕、肠蕈、腹痛等范畴。传统中医学对卵巢癌的认识，可追溯至《黄帝内经》《灵枢·水胀》篇载有：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内着，恶气乃起，瘜肉乃生。其始生也，大如鸡卵，稍以益大，至其成，如怀子之状，久者离岁，按之则移，月事以时下，此其候也。”这描述与卵巢肿瘤类似。对于本病之成因，历代医学均有论述。《女科经纶》指出妇人癥瘕（子宫癌、卵巢癌等）的成因是：“脏腑虚弱，经行不忌生冷之物，不能消化，与脏气相持，结聚成块：或劳伤元气所致。”本病主要病机在于寒凝、气滞、血瘀。盖寒为阴邪，其性凝滞，侵袭机体易阻阳气之升发，气血之运行。妇人在经前或经期，或产后，由于感受风寒，或过食生冷，或因素体阳虚，寒从内生，而致寒客于胞宫经脉，阻滞气血运行，遂致瘀积胞宫，日久形成癥瘕。又因气为血帅，气行则血行，气滞则血瘀，由于情志不畅或抑郁，或烦怒伤胆，或思虑过度，而致气滞血瘀，血凝滞于胞脉之中，渐成斯疾[5]。

卵巢癌的特点是因实致虚，所以治疗上首先要祛实而不是补虚。卵巢癌还有个特点是“血不利而为水”，常常伴发血性腹水。临床常见晚期卵巢癌病人腹腔内肿瘤快速进展，但外在表现为腹大如鼓、消瘦乏力、倦怠懒言等一派虚象，此即因实致虚的由来。治疗上当遵循“先血后水治其血，先水后血治其水。因实致虚治其实，因虚致实治其虚”[6]的原则。即恶性肿瘤等形质病引起的胸腹腔积液，病机为血瘀导致水道不通而出现胸腹水，此时治疗的核心是活血化瘀、疏通水道，而不是单纯的利水。恶性肿瘤快速进展导致的正气亏虚，治疗的核心是控制肿瘤生长为主，而不是扶正补虚为主，如果以扶正补虚为主，会导致肿瘤生长更加迅速，病人会快速出现死亡，治疗此类厥阴虚劳的方法是缓中补虚法。

总体来说，卵巢癌属于阳虚型肿瘤，吴雄志老师做过季节与卵巢癌的关系研究，发现12月到3月复发的患者中位生存期只有19个月；而4月到11月复发的患者中位生存期是47个月，差了2倍多。卵巢癌12月到3月复发的无疾病进展时间只有8个月；4月到11月复发的是20个月，也差2倍多[7]。充分说明卵巢癌是阳虚型肿瘤。且卵巢癌归经在厥阴经，是厥阴寒化形质病。

2.2 方药解析

该病人前5诊处方总体架构为甘露消毒丹、下瘀血汤、肝着汤合方随证加减。甘露消毒丹首见于《续名医类案》，据书中记载，本方由叶天士所创[8]，临床常用其清解少阳湿热，吴雄志老师常用此方缓解化疗病人毒副反应。卵巢癌归经在厥阴经，当肿瘤进展时，由于“少阳之上火气治之”，少阳经主正邪分争，故病邪转出少阳，又由于木克土，病人出现纳差、苔腻等表现，故用甘露消毒丹（茵陈、黄芩、藿香、白豆蔻）治标，缓解病人症状。卵巢癌病人一般有流产史，《金匮要略》叫“有干血着脐下”，且“血不利而为水”，卵巢癌病人还常常合并血性腹水，临床常用下瘀血汤治疗卵巢癌。新英格兰杂志发表过一篇文章，证实瘀血可以影响卵巢癌细胞的生长，而卵巢癌细胞可以分泌白介素6，白介素6刺激肝脏分泌TPO，最终导致瘀血，故肝脏也参与卵巢癌的复发与转移，常用肝着汤治疗。大黄用酒炒或醋制以后，泻下作用减弱，破血逐瘀功效增强，同时大黄还能够通过其泻热解毒作用，达到“火降血下”的效果，从而止血。桃仁入血分活血、抗纤维化，而且桃仁含有桃仁总蛋白，本身也具有抗肿瘤、调节免疫的作用。土鳖虫活血入厥阴经，有抗凝血和抗血栓形成作用。旋覆花化痰通络、入厥阴经，含有的半萜类化合物对肿瘤细胞有显著的细胞毒活性，其配伍大黄、桃仁、土鳖虫，痰瘀并治。茜草有多个作用，第一，茜草能止血。现代研究发现茜草能增强凝血功能，所以茜草能止血。肝硬化患者有止血功能障碍，我们常用茜草治疗肝衰竭、肝硬化。第二，茜草能活血，能够抑制血小板的功能。茜草是个止血活血的药。第三，茜草能养血，能升高白细胞，可治疗血虚，可治疗芤脉。茜草能升高白细胞，所以常用它治疗肝硬化。第四，茜草还能够利水。第五，茜草还能抗癌，肿瘤患者也可用它[9]。青皮、川楝子、橘叶入厥阴肝经[10]，增强抗肿瘤效果。三阴递进，加太子参补脾扶正，又不助热。

第6诊时发现肿瘤标志物上升，初始考虑用党参、黄芪补气后导致肿瘤进展，但去掉黄芪，党参换成太子参后，肿瘤仍进展。遂更换治疗思路，考虑到病人BRCA基因突变，卵巢癌与乳腺癌均为性激素的靶器官，二者之间存在很多相似性，部分卵巢癌可以按照乳腺癌思路去治疗，第7诊更换为阳和散结汤加减，仍无效。考虑到病人附睾蛋白4震荡升高，第8诊从男科法去治，用橘核荔核丸加减，附睾蛋白下降，但CA125仍升高。第9诊应用下瘀血汤、肝着汤、黄芩汤合方随证加减思路治疗，无效。第10诊换回甘露消毒丹、下瘀血汤、肝着汤合方随证加减思路治疗，病人未行复查即行手术治疗。

2.3 铂敏感复发性卵巢癌的西医治疗效果

2.3.1 贝伐单抗单药实验数据

OCEANS实验[11]将484例铂敏感复发性卵巢癌患者分为BV组与安慰剂组，结果显示BV组中位PFS较安慰剂组延长4个月。

2.3.2 贝伐单抗联合化疗实验数据

GOG-0213[12]用BV联合化疗并后续维持治疗铂敏感复发性卵巢癌，对照组选择安慰剂，结果表明，校正数据后BV组OS较对照组延长（42.2个月VS 37.3个月，P＜0.05），PFS延长3.4个月。

2.3.3 奥拉帕利单药实验数据

一项Ⅱ期临床实验将2008年8月28日―2010年2月9日收集的265例铂敏感复发性卵巢癌患者随机分到Olaparib组和安慰剂组中，Olaparib组PFS延长3.6个月（8.4个月VS 4.8个月，H^R=0.35，P＜0.05)。[13]

免疫检查点抑制剂主要用于铂耐药复发性卵巢癌，且疗效尚需进一步研究证实。

吴老师用纯中药治疗该病人的PFS为2.8个月（2020年12月1日至2021年2月24日），虽然此为个案，无统计学意义，但对于无法根治的复发性卵巢癌患者来说，中药治疗是在靶向治疗、化疗、免疫治疗之外的又一有效治疗，无疑是一大福音。

3 结语

吴雄志老师在肿瘤六经辨证法中讲过肿瘤发生的基本病因有痰（侵袭、转移）、热（癌性炎症）、瘀（高凝状态）、毒（恶性生长）、虚（免疫紊乱）五方面；肿瘤发生的基本病机为阴阳逆乱和五行化生不全。针对肿瘤的病因病机制定了一系列的治则治法，对一部分肿瘤是有效的，但肿瘤性疾病是复杂的，牵扯到基因病、嵌合体病、细胞周期病、干细胞疾病、衰老异常、生命拟态等多个方面的问题，还需要进一步深入研究。在肿瘤这种生死病面前，不能因中西之争而站队，只要是适合病人的治疗方法，无论中医西医，均应采用，以求让患者最大获益。