社区2型糖尿病患者心脏自主神经病变发生情况及其分级的影响因素研究

费秀文 ，董爱梅 ，*，郭晓蕙 ，温冰 ，齐心 ，张丽娜 ，孟民 ，郭宇 ，黄雨澄 ，孔玉侠 ，张晨 ，昊篮 ，王晶晶 ，郑嘉堂

糖尿病是临床常见的慢性非传染性疾病之一，近年来，全球糖尿病患病率快速升高，包过我国在内的多个发展中国家成为“糖尿病重灾区”。据估计，2015年全球年龄介于20～79岁的糖尿病患者数量约为4.15亿，预计至2040年糖尿病患者数量将增加至6.42亿[1]。心脏自主神经病变（CAN）是糖尿病的严重并发症之一，除可导致无痛性心肌梗死、恶性心律失常甚至心源性猝死外，还可导致患者心血管死亡风险升高约5倍[2]。糖尿病CAN起病隐匿、进展缓慢、症状缺乏特异性，易被忽视，但其一旦发生则很难逆转[3]。本研究为横断面研究，旨在探讨社区2型糖尿病患者CAN发生情况及其分级的影响因素，为早期识别糖尿病CAN提供参考。

本研究背景及价值：

由于糖尿病心脏自主神经病变诊断方法较复杂且诊断标准尚不统一，因此研究报道的糖尿病心脏自主神经病变患病率相差较大，且目前关于我国社区2型糖尿病患者心脏自主神经病变患病情况的研究报道缺乏。本研究采用Ewing试验进行心脏自主神经病变筛查，其所需设备简单、操作方法简便，是一种社区适宜的方法，能有效控制医疗成本。本研究入选对象严格并除外了药物、疾病、混杂因素对心脏自主神经病变的影响，结果真实可靠，而且是对同一地区、相同管理模式下的社区2型糖尿病患者进行研究，分析所得心脏自主神经病变分级的影响因素及提出的对策更具针对性，在此建议针对糖尿病心脏自主神经病变分级的危险因素积极地对高危人群进行筛查，并早期纠正危险因素，以期延缓或逆转糖尿病心脏自主神经病变的进展，减少糖尿病心血管并发症的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用Excel表进行随机抽样，从2018-11-01至2018-12-31在北京市西城区什刹海社区卫生服务中心6个站点（爱民街站、鼓楼站、百米站、德内站、西四站、柳荫街站）进行糖尿病足和糖尿病肾病筛查的2 751例2型糖尿病患者中抽取300例作为研究对象，均符合1999年世界卫生组织（WHO）颁布的2型糖尿病诊断标准[4]。排除标准：（1）妊娠期女性；（2）严重心、 脑、肾、肝等重要脏器疾病；（3）精神疾病或躯体残障；（4）乙醇、药物滥用；（5）高糖血症等糖尿病急性并发症；（6）长期使用β-受体阻滞剂、β-受体激动剂、洋地黄类等影响心率的药物；（7）甲状腺功能异常；（8）电解质紊乱；（9）进行Ewing试验存在风险，如存在严重高血压和增殖性视网膜病变等。本研究已通过北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会审批〔伦理审批标号：（2018）科研第（217）号〕，所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对所有患者进行面对面问卷调查、详细病史询问和体格检查，记录其姓名、性别、年龄、2型糖尿病病程、身高、体质量、吸烟史（连续或累积吸烟6个月或以上）及用药情况（口服二甲双胍、甲钴胺、B族维生素等），收集糖尿病及高血压、冠心病、脑血管病、慢性肾脏病等合并症诊治资料，测定空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），并通过静息痛、皮温、麻木感、感觉异常、10 g单丝检查、冷热觉检查、音叉检查、踝反射检查等判断周围神经病变并发情况。

1.3 CAN筛查方法 采用Ewing试验进行CAN筛查，注意嘱患者在Ewing试验前24 h内仅进行日常轻体力活动并禁止饮用浓茶、咖啡、酒、饮料等。Ewing试验由卧-立位血压变化、深呼吸心率差、Valsalva动作指数3项组成，每项完成后休息10 min再进行下一项，具体如下：（1）卧-立位血压变化：分别于患者卧位安静10 min后、立刻站立2 min内测量血压，计算收缩压和舒张压差值，以收缩压差≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压差≥10 mm Hg为异常；（2）深呼吸心率差：患者以6次/min的频率匀速深呼吸，记录其10 s以上心电图（包括1个完整呼吸周期）并测量最短和最长RR间期，计算心率差值，以心率差＞10次为正常，≤10次为异常；（3）Valsalva动作指数：患者以2次/min的频率缓慢匀速呼吸，吸气、屏气15 s后用力吐气并放松15 s，记录30 s以上心电图，计算Valsalva动作中最长RR间期与最短RR间期的比值，以最长RR间期与最短RR间期比值≥1.10为正常，＜1.10 为异常[5-6]。

CAN的诊断及分级参照多伦多糖尿病神经病变共识小组制定的《糖尿病心血管自主神经病变：临床影响、评估、诊断和管理》[7]，以卧-立位血压变化、深呼吸心率差、Valsalva动作指数均正常为无CAN（0级）；卧-立位血压变化、深呼吸心率差、Valsalva动作指数中任一项异常定义为亚临床（早期）CAN（1级）；深呼吸心率差、Valsalva动作指数均异常为临床CAN（2级）；卧-立位血压变化异常且深呼吸心率差和/或Valsalva动作指数异常为严重CAN（3级）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，不符合正态分布者以M（QR）表示；计数资料的比较采用χ2检验。社区2型糖尿病患者CAN分级的影响因素分析采用有序多分类Logistic回归分析。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 抽取的300例2型糖尿病患者中241例完成问卷调查，排除105例不符合标准者后，最终共纳入136例患者。136例2型糖尿病患者中男77例，女59例；年龄为46～84岁，平均年龄为（67.4±5.8）岁；2型糖尿病病程为1～36年，平均2型糖尿病病程为（12.1±6.7）年；体质指数（BMI）为18.1～36.0 kg/m2，平均BMI为（25.3±3.2）kg/m2；卧位收缩压为 105～199 mm Hg，平均卧位收缩压为（138±17mm Hg）；卧位舒张压为 57～118 mm Hg，平均卧位舒张压为（75±10）mm Hg；空腹血糖为4.6～18.9 mmol/L，平均空腹血糖为（7.8±2.4）mmol/L；HbA1c为 4.6%～12.0%， 平 均HbA1c为（7.5±1.3）%；LDL-C 为 1.3～4.8 mmol/L，平均 LDL-C为（2.9±0.8）mmol/L；HDL-C为0.7～2.3 mmol/L，平均HDL-C为（1.4±1.5）mmol/L。有吸烟史者45例（33.09%）；合并症：高血压97例（71.32%），冠心病64例（47.06%），脑血管病27例（19.85%），慢性肾脏病14例（10.29%）；并发周围神经病变91例（66.9%）；用药情况：口服二甲双胍76例（55.9%），口服甲钴胺12例（8.8%），口服B族维生素11例（8.1%）。

2.2 CAN发生情况及其分级影响因素的单因素分析136例2型糖尿病患者中无CAN（0级）15例（11.0%），亚临床CAN（1级）38例（28.0%），临床CAN（2级）57例（41.9%），严重CAN（3级）26例（19.1%）。

2.2.1 不同CAN分级社区2型糖尿病患者一般资料比较 不同CAN分级社区2型糖尿病患者性别、卧位舒张压、吸烟史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同CAN分级社区2型糖尿病患者年龄、BMI、2型糖尿病病程、卧位收缩压比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2.2 不同CAN分级社区2型糖尿病患者合并症及并发症比较 不同CAN分级2社区型糖尿病患者高血压、脑血管病、慢性肾脏病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同CAN分级社区2型糖尿病患者冠心病、周围神经病变发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2.3 不同CAN分级社区2型糖尿病患者空腹血糖、HbA1c、LDL-C、HDL-C比较 不同CAN分级社区2型糖尿病患者空腹血糖、HbA1c、HDL-C比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同CAN分级社区2型糖尿病患者LDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.2.4 不同CAN分级社区2型糖尿病患者用药情况比较 不同CAN分级社区2型糖尿病患者口服二甲双胍情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同CAN分级社区2型糖尿病患者口服甲钴胺、B族维生素情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

2.3 社区2型糖尿病患者CAN分级影响因素的多因素分析 以单因素分析结果中P≤0.1的指标为自变量（赋值见表5），以CAN分级为因变量进行有序多分类Logistic回归分析，结果显示，年龄、2型糖尿病病程、周围神经病变是社区2型糖尿病患者CAN分级的影响因素（P＜0.05，见表6）。

3 讨论

糖尿病CAN指排除其他原因后糖尿病患者出现的心血管系统自主神经调控受损[7-8]，是一种严重的糖尿病并发症。糖尿病CAN患者可因自主神经系统（ANS）不平衡（下丘脑心脏中枢紊乱）而出现冠状动脉缺血、心律失常、“沉默”心肌梗死、严重直立性低血压和猝死综合征[7，9-12]。一项Meta分析结果显示，无CAN受试者5.5年死亡率约为5%，但出现心血管反射试验异常者死亡率则增至27%[8，13]。目前，由于CAN诊断方法较复杂且缺乏相关大样本量临床研究、诊断标准不统一，因此研究报道的糖尿病患者CAN患病率差异较大，有研究表明1、2型糖尿病患者CAN患病率分别为5.0%、33.3%，且随着年龄增长和糖尿病病程延长CAN患病率可升高至65.0%[8]。此外，还有研究表明临床CAN和严重CAN可导致糖尿病患者病死率升高[14]，因此对于糖尿病患者CAN应加以重视。

表1 不同CAN分级社区2型糖尿病患者一般资料比较（例）Table 1 Comparison of general information in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表2 不同CAN分级社区2型糖尿病患者合并症及并发症比较（例）Table 2 Comparison of coexisted disease and complications in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表3 不同CAN分级社区2型糖尿病患者空腹血糖、HbA1c、LDL-C、HDL-C比较（例）Table 3 Comparison of FPG，HbA1c，LDL-C and HDL-C in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表4 不同CAN分级社区2型糖尿病患者用药情况比较（例）Table 4 Comparison of medication usage in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表5 社区2型糖尿病患者CAN分级影响因素的有序多分类Logistic回归分析自变量赋值Table 5 Assignment for factors associated with CAN grading in community-dwelling patients with type 2 diabetes mellitus using multinomial and ordinal Logistic regression analyses

表6 社区2型糖尿病患者CAN分级影响因素的有序多分类Logistic回归分析结果Table 6 Multinomial and ordinal Logistic regression analyses of factors affecting CAN grading in community-dwelling patients with type 2 diabetes mellitus

CAN的诊断依据包括Ewing试验、短期心电图记录、心率变异性（HRV）和/或心率震荡（HRT）、压力反射敏感性（BRS）、肌肉交感神经活动、心血管交感神经测试、儿茶酚胺评估、心脏交感影像等[2，15]。本研究采用Ewing试验这一社区适宜的方法对2型糖尿病患者进行CAN筛查，发现136例2型糖尿病患者中临床CAN 57例（41.9%）、严重CAN 26例（19.1%），CAN发生率达61.0%，提示社区2型糖尿病患者CAN患病率较高，应予以关注。需要指出的是，Ewing试验虽适于在社区进行推广，但仍需进行专门培训，且试验过程需耗费一定时间，因此如能结合其他易获得的临床资料筛查高危人群将有利于提高CAN筛查效率。

本研究单因素分析结果显示，不同CAN分级社区2型糖尿病患者年龄、BMI、2型糖尿病病程、卧位收缩压、冠心病发生率、周围神经病变发生率、空腹血糖、HbA1c、HDL-C、口服二甲双胍情况间存在统计学差异，进一步行有序多分类Logistic 回归分析发现年龄、2型糖尿病病程、周围神经病变是社区2型糖尿病患者CAN分级的影响因素。结合文献分析发现，既往研究报道的2型糖尿病患者CAN的临床预测因子或危险因素还包括血糖控制情况、周围神经病变以外的其他慢性糖尿病并发症（如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病）、肾衰竭、高血压、吸烟、低HDL-C水平、高LDL-C水平、高三酰甘油水平、肥胖（尚有争议）、胰岛素水平、腰围、心血管疾病及降压药物的使用等[8，16-19]，分析本研究结果与既往研究结果存在差异的主要原因与研究对象、试验方法、地区代表性、研究类型等有关，因此本研究结果仍有待通过前瞻性追踪新发社区2型糖尿病并CAN患者进一步证实。

虽然糖尿病患者CAN患病率较高，但仍可防可治。糖尿病CAN的治疗目的是控制症状并延缓病程进展，目前常采用非药物治疗与药物相结合的方法，包括改变生活方式、强化血糖控制及干预潜在的危险因素等，而针对糖尿病CAN的病因治疗包括均衡饮食、适度活动、优化血糖控制、控制血脂、使用抗氧化剂（α-硫辛酸）、醛糖还原酶抑制剂（如托瑞司他、依帕司他）、乙酰基左旋肉碱（如奥利司他）及维生素（首选维生素B1）、纠正血管内皮功能障碍、防治血栓形成等[20]，出现严重直立性低血压者需联合使用前列环素类似物、血栓烷A2阻断剂及磷酸二酯酶抑制剂（如长春西汀）等。此外，还有研究表明米多君和醋酸氟氢可的松治疗严重或晚期CAN 有效[2]。

值得注意的是，维生素B12是保证神经系统功能的不可或缺的维生素，也是蛋氨酸合成酶的辅酶，对神经细胞内合成用于组成轴突的结构蛋白至关重要[21]。二甲双胍虽是2型糖尿病的一线用药并被广泛应用，但长期使用二甲双胍可能会减少消化道对维生素B12的吸收并导致2型糖尿病患者体内维生素B12减少，进而引发或加重神经病变[20]，而使用甲钴胺可补充维生素B12，是神经病变的保护因素。本研究单因素分析结果显示，不同CAN分级社区2型糖尿病患者口服二甲双胍情况间存在统计学差异，但不同CAN分级社区2型糖尿病患者口服甲钴胺情况间无统计学差异，且口服二甲双胍、甲钴胺均未进入社区2型糖尿病患者CAN分级影响因素的有序多分类Logistic回归方程，分析其原因与本研究样本量较小、代表性有限等有关，今后尚需进行多层次、多中心、大样本量研究进一步验证；此外，本研究为横断面研究，影响因素分析尚难以进行因果关系推断，今后应进一步行纵向研究以深入剖析，同时需纳入更多的糖尿病相关生化指标，以更好地观察社区2型糖尿病并CAN患者干预效果及预后等。

综上所述，本研究采用Ewing试验筛查社区2型糖尿病患者CAN，结果显示社区2型糖尿病患者CAN发生率（61.0%）较高，而年龄、2型糖尿病病程、周围神经病变是社区2型糖尿病患者CAN分级的影响因素，应加以关注并结合上述影响因素对高危人群进行积极筛查，以早期纠正危险因素、延缓或逆转糖尿病CAN进程。

作者贡献：费秀文进行研究的构思与设计、资料收集与整理、结果分析与解释，负责撰写论文；费秀文、董爱梅进行研究可行性分析，论文及英文的修改、修订；费秀文、孟民、郭宇、张晨、昊篮、王晶晶进行研究实施；费秀文、黄雨澄、孔玉侠、郑嘉堂进行数据整理；董爱梅负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；郭晓蕙、温冰、齐心、张丽娜进行研究课题的伦理申报。

本文无利益冲突。