阿尔茨海默病社区筛查和诊断的研究进展

马蔚蔚，张晓玲

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知障碍和行为损伤为主要特征的神经系统变性疾病，主要表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损伤、抽象思维和计算力损伤、人格和行为改变。截至2015年，全球痴呆患者数量约为4 700万，预计2050年全球痴呆患者数量将达到1.31亿[1-2]；AD占全部痴呆的50%～70%，是最常见的痴呆类型[3]。AD通常起病隐匿并呈持续进行性进展，但目前尚无特效治疗药物，临床治疗AD以改善症状、延缓病情进展为主。据统计，我国每年治疗AD患者的直接和间接费用合计高达上万亿元[4]，而AD已成为导致我国老年人功能障碍、进入养老机构及死亡的重要原因。对于AD，早发现、早诊断、早治疗具有重要意义，而要做到早发现、早诊断、早治疗，社区筛查及诊断必不可少。本文就近年来国内外AD社区筛查和诊断的研究进展进行了综述，以期为推进AD社区筛查和诊断流程的建立提供参考。

1 国内外AD社区筛查和诊断常用评估量表和工具

1.1 文献检索情况 以“阿尔茨海默病”“痴呆”“社区”“筛查”“流行病学”“患病”及“ Alzheimer's disease”“dementia”“community”“screening”“prevalence”“morbidity rate”为关键词，通过检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed等数据库（检索时间为建库至2019年12月），纳入与痴呆或AD筛查流程相关内容、应用相关量表对某些地区进行AD患病情况调查等并排除未提到和/或未应用相关量表进行调查、无法查找到原文全文的文献后，共筛选出相关文献52篇[5-56]，其中中文文献32篇[5-29，39，45-49，55]，英文文献 20 篇[30-38，40-44，50-54，56]；对于AD患者认知功能的评估，采用简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）34篇（国内研究28项[5-32]、国外研究6项[33-38]），采用社区痴呆筛查量表（Community Screening Instrument for Dementia，CSI-D）7篇（国内研究1项[39]、国外研究6项[33，40-44]），采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）6篇（均为国内研究[9，13-14，18，45-46]），采用 MMSE 联合 MoCA 4篇（均为国内研究[9，13-14，18]），采用长谷川痴呆量表（Hasegawa Dementia Scale，HDS）2篇（均为国内研究[47-48]）；此外，对于AD患者认知功能的评估尚有研究者采用其他量表，如采用老年精神疾病评定量表（Psychogeriatric Assessment Scale，PAS）、老年精神状况量表（Geriatric Mental State，GMS）、简易便携式精神状况问卷（Short Portable Mental Status Questionnaire，SPMSQ）各1篇[50-52]，均为国外研究。对于AD患者自我功能的评估，采用AD8 2篇（均为国内研究[45，49]），AD8联合MoCA 1篇（国内研究[45]）；9 篇文献（国内研究 7 项[5-6，9，15，19，24，47]、国外研究2项[52-53]）采用临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评估AD患者痴呆严重程度；20 篇文献（国内研究 19 项[5-10，15-17，19-21，23，27，30-31，45-46，49]、国外研究 1 项[53]）采用日常生活活动能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评估AD患者日常生活活动能力；对于AD患者伴随疾病及精神症状的评估，4篇文献（均为国内研究[9，17，46，49]）采用老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS），而采用神经精神指数（Neuropsychiatric Inventory，NPI）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）联合自行编制的筛查量表各1篇，均为国内研究[5，45]。

1.2 各量表和工具优劣性

1.2.1 MMSE MMSE是目前国内外公认的最常用于痴呆筛查的量表，包括定向力、记忆力、注意力与计算力、回忆、语言等11个方面，易于操作、耗时短（通常为5～10 min）。李大强等[57]比较了MMSE的3种分界标准在AD筛查中的检出率，结果显示标准Ⅲ（由北京协和医院神经内科AD课题组制定，文盲组≤19分，小学组≤22分，初中及以上组≤26分）的检出率最高，达93.2%，证实MMSE有利于AD的早期诊断和治疗，适宜在AD社区筛查中推广应用；但也有研究认为MMSE灵敏度较低（为18%）[58]、结果受文化程度影响较大、存在“天花板效应”（测试题目过于简单而致使大部分受试者评分较高的现象）和“地板效应”（测试题目过于困难而致使大部分受试者评分较低的现象）、无法有效识别轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者。

本文要点：

目前国内外关于阿尔茨海默病（AD）的社区筛查和诊断流程尚无统一标准，通过检索相关文献、参考既往发表的AD社区筛查和诊断研究，结合各量表和工具优劣性及特点，笔者认为AD社区筛查过程中评估认知功能时首选简易精神状态检查量表（MMSE），筛查遗忘型轻度认知障碍（aMCI）时结合蒙特利尔认知评估量表（MoCA），评估日常生活活动能力时首选日常生活活动能力量表（ADL），评估痴呆严重程度时首选临床痴呆评定量表（CDR），评估伴随神经精神症状（NPS）时首选神经精神指数（NPI）和老年抑郁量表（GDS）等。《国际疾病分类》第10版（ICD-10）、美国神经语言障碍与卒中研究所-阿尔茨海默病与相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准、《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-Ⅳ）中的AD诊断标准简便易行，适用于AD的社区筛查和诊断。目前我国AD社区筛查和诊断流程可以分二阶段进行，第一阶段由社区医师选用AD8、GDS完成对人群的初筛并完善相关血化验，有异常者进入第二阶段并转诊至记忆与认知障碍门诊以进一步行详细神经心理学评估和海马磁共振成像检查，进而进行诊断和治疗。

1.2.2 CSI-D CSI-D是一种用于跨文化研究的痴呆筛查量表，包括对不识字或识字受试者的认知测试和关于日常生活表现的知情人访谈两部分，在各种不同社会经济背景的人群中具有较强的适应性和实用性[59]，是10/66痴呆研究小组常用的筛查量表。

1.2.3 MoCA MoCA是国内外通用的筛查MCI的有效工具，包括视空间与执行能力、命名、记忆力、注意力、计算力、定向力、语言功能、抽象思维共8个方面，操作方便，耗时也较短（通常为10～15 min）。有研究表明当临界值为26分时，MoCA筛查AD的灵敏度为94.1%，特异度为88.2%[60]；但由于MoCA对受试者文化程度的要求较高，因此其在AD社区筛查中的应用较MMSE少，而对于遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者，MoCA常与MMSE联合应用。

1.2.4 HDS HDS由日本学者长谷川和夫于1974年开发并逐渐在亚洲人群中广泛使用，1991年修订后更名为长谷川痴呆量表修订版（HDS-R）。HDS及HDS-R侧重于记忆功能的评价，主要适用于筛查可能患有痴呆的老年人。有研究表明，HDS及HDS-R在筛查痴呆方面可能较MMSE好，特别是在人口教育水平差异较大的最不发达国家和发展中国家[61]，但HDS及HDS-R同质化培训要求较高且评估耗时较长，不利于在社区推广使用。

1.2.5 AD8 AD8由华盛顿大学编制，是一个筛查痴呆的简便工具，共包含8个条目，通常耗时2～3 min，如果筛查结果为2，则认为受试者患有痴呆。由于AD8能有效筛查普通人群中轻度痴呆患者，因此其常被用于健康体检人群主观认知障碍的筛查，但由于其在我国人群中的特异度较低（为60%～80%）[62]，因此较少被用于AD的社区筛查。尚延昌等[62]研究表明，在军队健康体检人群使用AD8联合MMSE能将检出痴呆的特异度从60.0%提高至91.6%，可靠性较好，宜于在基层医疗卫生机构推广使用。

1.2.6 PAS及GMS PAS是一个可同时研究痴呆和抑郁症临床变化的标准化工具，但国内外相关文献较少。GMS是目前应用最广泛的老年人精神病学评估量表，可全面、有效地用于跨文化研究及老年人精神状态评估[63]，但其需耗时20～40 min且操作者需进行2～3 d系统培训，用于AD的社区筛查受限[64]。此外，老年精神状态计算机辅助分类法自动老年病检查（Geriatric Mental State-Automated Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy，GMSAGECAT）也可用于老年人认知功能等的评估。

1.2.7 SPMSQ SPMSQ是一种被广泛使用的认知筛查工具，由10个项目组成，主要用于确定老年人是否存在智力障碍及其严重程度，但ALBERT等[65]研究显示SPMSQ的特异度为94.3%，灵敏度为34.4%，提示其特异度较高但灵敏度较低，因此有研究者将其用于识别患有认知障碍和临床诊断为AD的社区老年人[66]。

1.2.8 CDR及ADL CDR常用于评估痴呆患者社会生活功能障碍严重程度，也可评估痴呆患者认知功能，其主要评估受试者记忆力、定向力、判断和解决问题的能力、社会生活交际能力、家庭生活、兴趣爱好和个人生活自理能力共6个方面的表现。ADL常用于评估受试者日常生活活动能力，并主要通过受试者家属或照料者了解受试者相关情况，共20项，包括基本日常活动能力量表（BADL）11项和工具性日常活动能力量表（IADL）9项，总分80分，＞20分为异常，总分越高表明受试者日常生活活动能力越差。

1.2.9 GDS、NPI及HAMD GDS最常用于筛查AD患者是否伴有抑郁，具有较好信度和效度，梅锦荣[67]研究证实GDS的Cronbach's α系数为0.820，唐丹[68]研究证实GDS的Cronbach's α系数为0.793。近年来神经精神症状（neuropsychiatric symptoms，NPS）被越来越多地视为AD患者常见严重问题之一，而NPS常通过NPI进行评估。HAMD常用于评估受试者抑郁严重程度，也可对痴呆早期淡漠、焦虑及抑郁进行评估。

1.2.10 其他 吴越等[5]采用自行设计、编制的老年人快速认知筛查量表（Quick Cognitive Screening Scale for Elderly，QCSS-E）对无锡市社区老年人AD患病现状进行调查发现，QCSS-E在社区人群中筛查MCI和轻度AD患者具有较好的校标效度和较高的筛查效能，即临界值分别为77.5、70.5分时，QCSS-E总分筛查MCI及轻度AD的灵敏度和特异度之和最大（分别为1.5、1.9），而临界值分别为74.5、64.5分时，QCSS-E 总分筛查MCI及轻度AD与临床诊断的符合率最高（分别为74.5%、94.2%）。

总而言之，对于AD的社区筛查和诊断，应结合上述评估量表和工具优劣性及特点而选用，如评估认知功能首选MMSE，筛查aMCI时结合MoCA，评估日常生活活动能力首选ADL，评估痴呆严重程度首选CDR，评估伴随NPS首选NPI和GDS等。

2 国内外AD社区筛查和诊断标准

在笔者检索到的上述52篇文献[5-56]中，AD社区筛查和诊断标准选用美国神经语言障碍与卒中研究所-阿尔茨海默病与相关疾病协会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）标准者22篇（国内研究 15 项[6-9，12，16-17，21，23，27-32]、国外研究 7 项[34，36，38，42，50，53-54]），选用《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-Ⅳ）者17篇（国内研究9项[8，16，21，23，25，27-28，30，55]、国外研究 8 项[37-38，41-44，52-53]），选用《国际疾病分类》第10版（ICD-10）者14篇（国内研究 8 项[8，12，14-15，17，19，22，32]、国外研究 6项[35，37，40-41，51，53]），选用《精神疾病诊断与统计手册》修订第三版（DSM-Ⅲ-R）者7篇（国内研究3项，国外研究4项），选用美国国立老化研究所-阿尔茨海默病协会（National Institute of Aging-Alzheimer's Association，NIA-AA）标准者3篇（均为国内研究[9，11，46]），选用《精神疾病诊断与统计手册》修订第四版（DSM-Ⅳ-R）[7，20]、《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-Ⅴ）[5，46]、Peterson标准[5，46]者各2篇（均为国内研究）。

NINCDS-ADRDA标准是由美国神经语言障碍与卒中研究所（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke，NINCDS）和 阿尔茨海默病与相关疾病协会（Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，ADRDA）于1984年共同制定的第一个全球公认的AD诊断标准，其发布至今虽然已有30余年，但由于有大量关于NINCDSADRDA标准信度和效度的研究，因此NINCDSADRDA标准仍可用于日常诊疗活动及AD痴呆期的诊断；2009年，美国国立老化研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association，AA）对 NINCDS-ADRDA标准进行了更新并于2011年发布NIA-AA标准，进一步强调了AD的连续性并将AD分为AD临床前阶段、AD源性MCI和AD痴呆阶段3个阶段。1993年世界卫生组织颁布的ICD-10和1994年美国精神病学会出版的DSM-Ⅳ分别纳入了痴呆和AD的诊断标准，其中DSM-Ⅳ于2000年更新为DSM-Ⅳ-R；2013年，美国精神病学会出版DSM-Ⅴ并修订了痴呆的命名和诊断标准，即将痴呆和MCI分别命名为重度神经认知障碍和轻度神经认知障碍。

目前，国内外诊断痴呆主要依据ICD-10，而社区诊断AD主要依据NINCDS-ADRDA标准或DSM-Ⅳ，其中NINCDS-ADRDA标准要求痴呆的诊断须有神经心理学检查结果支持并提出了AD诊断的确定程度，包括很可能AD（probable AD）、可能AD（possible AD）、确诊AD（definite AD），同时还给出了相应支持标准和排除标准[69]（见表1）；DSM-Ⅳ虽没有要求痴呆的诊断须有神经心理学检查结果支持，但要求认知损伤应影响日常生活活动能力。鉴于ICD-10、NINCDS-ADRDA标准、DSM-Ⅳ中的痴呆或AD诊断标准均未涉及生物标志物，因此笔者认为三者均较简便易行并适用于AD的社区筛查和诊断。

表1 NINCDS-ADRDA标准中AD诊断标准[69]Table 1 Diagnosis criteria of Alzheimer's disease in NINCDS-ADRDA criteria

3 国内外AD社区筛查和诊断流程

在笔者检索到的上述52篇文献[5-56]中，仅有32篇提及AD社区筛查和诊断流程，其中分二阶段者13 篇（国内研究 9 项[6-7，11，16，21-22，29，32，39]、国外研究4项[33-34，40，50]），分三阶段者7篇（国内研究4 项[5，8-9，45]、国外研究 3 项[35，37，52]），未明显划分阶段者 12 篇（国内研究 7 项[10，28，30-31，48-49，56]、国外研究 5 项[36，41-44]）。

3.1 二阶段流程 国内研究中关于AD社区筛查和诊断的二阶段流程主要分为初筛阶段和确诊阶段[7，30]，其中初筛阶段常用量表包括MMSE、ADL等，确诊阶段诊断标准主要依据NINCDS-ADRDA标准，但也有略不同者，如李磊等[39]筛查阶段选用的是10/66痴呆研究小组的评估方法，主要为CSI-D的认知部分加上10个词汇的学习测验、GMS和躯体神经系统检查，确诊阶段诊断标准主要依据《中国精神障碍分类与诊断标准》第三版。国外研究中关于AD社区筛查和诊断的二阶段流程与国内研究有所不同，如HARRAWOOD等[33]的研究在筛查阶段选用的筛查量表主要为CSI-D、MMSE、认知筛查电话工 具（Telephone Instrument for Cognitive Screening，TICS），其中TICS是一种基于电话的筛查工具，具有简单、可靠、有效等优势，可在流行病学和老龄化研究中捕捉认知功能的个体间差异且较MMSE覆盖的认知领域更多[70]；确诊阶段以CSI-D和/或MMSE≤24分、和/或TICS≤30分为阳性，阳性者进一步转诊至诊所由专家进行评估和诊断，但选用的具体诊断标准不详。

3.2 三阶段流程 国内外研究中关于AD社区筛查和诊断的三阶段流程差异较大。在国内研究中，马勇等[8]在第一阶段采用MMSE、ADL进行初筛，在第二阶段采用HDS、HAMD、Hachinski缺血指数量表（Hachinski Ischemic Scale，HIS）等进行进一步评估，在第三阶段则主要是对第二阶段结果进行复核，该流程选用HDS评估认知功能及HAMD评估抑郁症状，使评估更为全面，对诊断更为严谨，但相应地环节更为繁琐且费时费力。李明秋等[45]按照《中国记忆体检专家共识》中的流程对江汉油田社区≥70岁老年人进行筛查并在第一阶段选用AD8，在第二阶段对AD8阳性者采用MoCA、ADL、NPI等进行神经心理学评估及相关检查，在第三阶段对痴呆类型进行分类及诊断。马明等[9]对长春市南湖社区老年人认知障碍的筛查与评估流程与之相似，但其在第一阶段选用的是MMSE。吴越等[6]在第一阶段采用QCSS-E进行初筛，在第二阶段进行详细临床访谈、体格检查并选用CDR、ADL、HIS、HAMD，同时完善实验室、心电图、脑电图及颅脑CT检查，在第三阶段进行临床诊断，该流程较详细、全面，但目前国内外关于QCSS-E的研究报道尚较少。

国外研究中关于AD社区筛查和诊断的三阶段流程主要参照剑桥老年精神障碍检查（Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination，CAMDEX）。CAMDEX是由ROTH等[71]于1986年创建的用于早期痴呆筛查的标准化流程，由若干部分组成，旨在评估所有可能与痴呆的诊断和定量分级相关的当前状态、既往史、观察和测量指标，其中CAMDEX-B为认知测验并根据文化程度调整分界值，具有较高的灵敏度和特异度，SHAJI等[72]研究结果显示，非文盲受试者临界值为72分时其灵敏度为94%，特异度为90%，而文盲受试者临界值为52分时其灵敏度为98%，特异度为88%；CAMDEX-H为通过对患者亲属或照料者进行访谈获取的相关病史，包括患者任何个性变化、日常生活中的功能障碍或认知困难迹象等。SHAJI等[72]依据CAMDEX并在第一阶段选用MMSE进行筛查，在第二阶段对MMSE评分≤23分者进行CAMDEX-B和CAMDEX-H检查，在第三阶段进行诊断及分型。笔者分析认为，CAMDEX对AD社区筛查和诊断流程的建立具有较大的参考价值，但目前国内尚未见应用CAMDEX的研究报道。

3.3 未明显划分阶段的流程 10/66痴呆研究是一项在中低收入国家以老龄化、老年期痴呆和慢性疾病为重点的人群研究，研究目的是鼓励对发展中国家的痴呆进行高质量研究[73]。10/66痴呆研究小组开发的适用于发展中国家低教育水平人群痴呆的诊断流程主要包括CSI-D、具有延迟回忆的阿尔茨海默病登记处（Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease，CERAD）10个词汇学习测验的改编版本、来自CERAD的动物命名语言流利性任务、GMS和结构化神经系统评估，其中CERAD由NIA于1986年创建，主要任务是开发标准化、可靠和有效的AD评估工具并供NIA建立的所有AD中心使用，同时提供使用培训，最终从仔细评估的患者和对照者中汇总基于CERAD的数据[74]。CERAD具有两个主要作用，其一是为AD的临床、神经心理学和神经病理学诊断提供公认的标准，其二是提供已广泛使用的经过验证的规范化工具，并允许在研究和场所之间进行比较；CERAD的主要使用目的是对AD患者的认知变化进行临床评估，包括认知缺陷的诊断和纵向评估[75]。目前，CERAD已被翻译为多种语言并被大量应用于流行病学研究和临床试验，如SCAZUFCA等[43]应用10/66痴呆研究小组制定的痴呆诊断流程对巴西某市老年人痴呆患病率进行调查等。

2019年，中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会及《中国老年保健医学》杂志编辑委员会提出了适用于社区60岁及以上老年人的《社区失智老年人初筛流程共识（草案）》[49]，其流程如下：首先选用AD8、简易认知量表（Mini Cognitive Assessment Test，Mini-Cog）或简易智力测试量表（Abbreviated Mental Test，AMT）、ADL进行筛查，3个量表中有1个及以上量表筛查结果阳性则提示存在认知障碍可能，须选用GDS排除抑郁后转综合医院神经内科就诊；该流程选用的量表较为简单且易于操作，对于AD社区筛查和诊断及流程建立具有很大的参考价值，但该流程尚缺乏其他相关量表及简单方便的生物标志物以进行鉴别诊断。田金洲等[10，76]创建了一套适用于中国人群的痴呆筛查和评估体系及AD筛查和诊断框架，其标准化流程主要包括病史采集、认知评估（选用的量表主要包括延迟故事回忆或霍普金斯词语学习测试、波士顿命名测试、连线测试、MMSE）、功能评估（主要选用ADL）、影像学和/或生物标志物检查、生化检查（主要是为了进行鉴别诊断）、诊断决定；该标准化流程涵盖AD核心特征、支持标准和排除标准，有利于实现AD诊断从临床病理模式向临床生物模式的转变，主要适用于大型综合性医院，但该标准化流程中的影像学和/或生物标志物检查较为复杂（影像学检查主要包括磁共振成像内侧颞叶萎缩、海马体积萎缩评分及正电子发射断层显像标志物分布情况；生物标志物检查主要为脑脊液及血浆标本相关标志物），尚无法在社区普遍开展，但尽管如此，由于该标准化流程中给出了各量表参考范围及生物标志物具体变化情况，因此AD社区筛查和诊断及流程建立仍可借鉴该标准化流程。

综上，鉴于多数社区和基层医院尚不具备淀粉样蛋白、Tau蛋白等生物标志物检测能力并结合我国国情，笔者认为我国AD社区筛查和诊断流程可采用二阶段流程，即第一阶段由社区医师选用AD8、GDS完成对人群的评估及相关血化验（包括血常规、甲状腺功能、生化指标、叶酸、维生素B12、凝血功能、输血相关指标检查等），评估及血化验结果无异常者则继续随访，有异常者则进入第二阶段并转诊至记忆与认知障碍门诊以进一步行MMSE、ADL、HIS及详细神经心理学评估等，同时完善海马磁共振成像检查，最终进行综合评估、明确诊断并及时处理。

4 小结与展望

随着全球人口步入老龄化，近年来AD患者数量持续增多，AD防控形势更为严峻[2]。当患者出现认知障碍的主诉时，可能首先会寻求社区医师的帮助，而要提高AD社区筛查和诊断率，则须建立适用于社区的AD筛查和诊断流程。目前，我国AD社区筛查和诊断流程可以分二阶段进行，其中第一阶段选用的量表主要有MMSE（必要时用MoCA）、ADL、CDR、NPI和GDS等，第二阶段选用的诊断标准主要有NINCDS-ADRDA标准和/或DSM-Ⅳ。随着对AD研究的不断深入，相信在不久的将来会有更多适用于不同地区的并能被推广使用的AD社区筛查和诊断流程。

作者贡献：马蔚蔚进行文章的构思与设计，负责文献收集、资料整理，撰写论文；张晓玲进行论文修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。